В рубрику Лекции о депрессии
Физиолог Вячеслав Дубынин о превращениях триптофана, нейрохимии серотонина и действии антидепрессантов
Серотонин — это молекула, которая выполняет в нашем организме достаточно много функций: одновременно является медиатором центральной нервной системы, а также тем, что называют тканевым гормоном, то есть на периферии, в самых разных органах и тканях мы тоже обнаруживаем серотонин. История серотонина такова, что впервые его как раз открыли в стенках сосудов, и в самом названии «серотонин» ощущается корень «тонус», потому что это вещество увеличивает сокращение гладких мышечных волокон, в итоге сосуды сужаются, гладкие мышечные волокна, сокращаясь, могут, например, создать перистальтику кишечника или сократить матку, и тогда начнутся роды. На самом деле серотонин как вещество, действующее на периферии, очень известно и является очень важным.
В мозге серотонин занимается очень серьезными функциями и расположен в структурах, которые идут вдоль среднего мозга, моста, продолговатого мозга и уходят даже в спинной мозг — это называется ядра шва. В ядрах шва расположены серотониновые (серотонинергические) нейроны.
Серотонин — это не очень сложная молекула, которая возникает при превращениях триптофана. Триптофан — это, в свою очередь, одна из пищевых аминокислот, причем это незаменимая аминокислота, то есть наш организм сам синтезировать ее не может, поэтому мы должны съедать триптофан с разными видами пищи. Как правило, дефицита мы не испытываем, больше всего триптофана содержится в молочных продуктах. Дальше через цепочку химических реакций триптофан превращается в так называемый 5-гидрокситриптамин, или серотонин. 5-гидрокситриптамин — это химическое название, поэтому аббревиатура, которой сокращают серотонин, — 5-HT — не соответствует слову «серотонин», но те, кто хоть немного разбирался в химии мозга, понимают, что это одно и то же.
Если говорить о функциях серотонина в головном мозге, то они в основном носят подтормаживающий, успокаивающий знак. Надо сказать, что нейроны ядер шва очень широко расходятся по всей центральной нервной системе, мы обнаруживаем их отростки от коры больших полушарий до спинного мозга. Выделение серотонина в самых разных структурах, например, приводит к падению общего уровня активности. В этом смысле серотонин — важный компонент центров сна и баланса между сном и бодрствованием. У нас в мозге существует довольно большое количество ядер, которые обеспечивают общий тонус, бодрствование и сонное состояние. И все время идет конкуренция, результатом которой является наше общее состояние. Серотонин играет на стороне центров сна.
Еще одна важная функция серотонина — это контроль общего уровня болевой чувствительности. Каждый из нас по-разному чувствителен к боли: для кого-то уколоться — это уже трагедия, а кто-то идет к дантисту, сверлит зубы и никаких особо отрицательных эмоций не испытывает. Люди, которые легко переносят боль, — это люди, у которых активная серотониновая система, много серотонина и рецепторов к нему. Серотонин важен для того, чтобы вообще блокировать слабые сенсорные потоки. Эта его функция проявляется в основном в коре больших полушарий, здесь серотонин помогает гамма-аминомасляной кислоте, убирает лишние сигналы и позволяет лучше сконцентрироваться на главной задаче. Об этой функции я еще скажу.
Наиболее известная функция серотонина связана с контролем отрицательных эмоций. Деятельность нашего мозга построена так, что все время идет конкуренция между центрами положительных и отрицательных эмоций. По-хорошему должен быть довольно точный баланс, паритет, потому что слишком эйфорический мозг — это тоже нехорошо, а мозг, в котором преобладают отрицательные эмоции, имеет депрессивные симптомы. Два важнейших медиатора — дофамин и норадреналин — усиливают активность центров положительных эмоций, а серотонин в основном подавляет центры отрицательных эмоций, которые расположены в заднем гипоталамусе, связаны с миндалиной (есть такая зона у нас в глубине височных долей) или с островковой корой (центр на дне боковой борозды). Там серотонин способен контролировать отрицательные эмоции и не давать нам уходить в депрессивный статус.
При этом, если мы начинаем анализировать нейрохимию серотонина, мы видим, что к нему существует неожиданно большое количество рецепторов. Выделено семь основных типов и большое количество подтипов, которые присутствуют на разных нервных клетках и с разной скоростью и интенсивностью проводят информацию. Между прочим, оказывается, что часть из этих синапсов работает со знаком минус, но часть работает и со знаком плюс. Например, наиболее распространенные серотониновые рецепторы первого типа — тормозные, а серотониновые рецепторы второго типа — активационные. Мы видим в синапсах специальные конструкции, которые ограничивают основное тормозное влияние серотонина. Серотониновые рецепторы второго типа не позволяют серотониновому торможению перейти через какую-то разумную грань. Отсюда возникают интересные, порой противоположные эффекты поведения агонистов серотонинового рецептора первого типа и агонистов серотонинового рецептора второго типа, в том числе в тот момент, когда фармакологи начинают разрабатывать антидепрессанты.
Депрессия — это очень актуальное состояние, заболевание. К сожалению, практически каждый человек может в какой-то момент жизни попасть в депрессивное состояние просто потому, что происходит первая, вторая, третья неудача… Жизнь, конечно, как зебра: то белая полоса, то черная, но иногда черные идут сплошным потоком, и тогда возникают проблемы. Психологи и психиатры называют это ситуативной депрессией, то есть депрессией, которая связана с жизненной ситуацией. Здесь может помочь психотерапевт, может просто медитация и размышления над смыслом жизни или легкий антидепрессант. Выбор конкретного способа — за человеком-пациентом. Очень эффективным оказывается совместное использование психотерапии и антидепрессантов.
Ситуативная депрессия — это легкий вариант. Тяжелый вариант — это так называемая конститутивная депрессия, то есть ситуация, когда мозг имеет сбитый баланс между центрами положительных и отрицательных эмоций. Человек постоянно или почти постоянно находится в депрессивном статусе, и такая конститутивная депрессия опасна тем, что увеличивает вероятность суицида. Здесь в большинстве случаев антидепрессанты необходимы. Существует достаточно большой набор этих препаратов, которые влияют на различные компоненты деятельности серотониновых синапсов. Серотонин, как всякий обычный медиатор, выделяется из пузырьков, попадает в синаптическую щель и дальше влияет на рецепторы. Но после влияния на рецепторы происходит механизм инактивации серотонина: специальные белки удаляют его с рецепторов и возвращают обратно в пресинаптическое окончание, для того чтобы прекратить передачу сигнала.
Механизм инактивации характерен для всех синапсов, но в случае управления деятельностью серотониновых синапсов он особенно важен. Когда мы анализируем, как происходит инактивация, мы видим, что она идет в два этапа. Сначала специальные белки-насосы захватывают серотонин из синаптической щели и переносят обратно в пресинаптическое окончание. И дальше серотонин может либо повторно загрузиться в везикулу и использоваться, либо, если серотонина слишком много, имеется фермент моноаминоксидаза (МАО), которая разрушает избыток серотонина. Если мы хотим повысить активность серотонинового синапса, мы можем мешать работать либо белкам-насосам (здесь мы говорим об антидепрессантах — блокаторах обратного захвата), либо моноаминоксидазе, и тогда мы говорим об антидепрессантах — блокаторах МАО. И та и другая группа препаратов используются и актуальны. Надо сказать, что блокаторы МАО являются более мощными антидепрессантами, и там существуют молекулы, которые вообще выключают МАО, и восстановление произойдет только через несколько дней. То есть однократный прием препарата позволяет на неделю изменить состояние человека.
Более мягкими и востребованными с точки зрения фармацевтического рынка являются мягкие антидепрессанты — блокаторы обратного захвата — флуоксетин и подобные ему соединения. Они используются тогда, когда депрессия совсем небольшая, и в основном позиционируются как препараты, которые повышают уверенность человека в себе. Как правило, они используются хронически, то есть достаточно длительный курс. Конечно, это рецептурные препараты, и здесь доктор должен внимательно проанализировать вашу реакцию на разные соединения и выбрать именно тот антидепрессант, который вам подходит.
Терпеть депрессию, на мой взгляд, так же бессмысленно, как терпеть, скажем, зубную боль. Если у вас болит зуб, вам нужно либо идти к дантисту, либо хотя бы принимать анальгетики. Та же самая история с депрессией, потому что в тот момент, когда вы чувствуете отрицательные эмоции, а эти эмоции ни с чем реальным не связаны, вы должны понять, что это проблема скорее ваших синапсов, чем вашей жизни и отношений с окружающими. В этом случае нужно помогать собственному мозгу выйти из этих состояний.
Серотонин играет важную роль еще в коре больших полушарий, где он гасит лишние сенсорные сигналы. Это позволяет нам сконцентрироваться на по-настоящему важных событиях, потому что в нашем мозге постоянно идет огромное количество сенсорных и эмоциональных потоков, информационных потоков, связанных с запуском движений. Убрать лишние потоки и оставить только главное — это одна из задач серотонина. Если мешать ему выполнять эту задачу, то начинается «перепутывание» информации в коре больших полушарий, и подобным механизмом обладают токсины, являющиеся галлюциногенами.
Наиболее известен из этих токсинов диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) — вещество, которое в свое время в середине XX века было разработано фирмой Sandoz в тот момент, когда искали препарат для лечения мигрени. Как я уже сказал вначале, серотонин серьезно влияет на состояние сосудов. Часть веществ, которые снимают мигрень (а это очень серьезная и особенная головная боль), как раз являются агонистами периферических рецепторов серотонина. В ходе таких исследований как раз было открыто это вещество, которое названо потом было ЛСД и стало первым из наркотиков-галлюциногенов. В тот момент, когда оно появилось, возникла романтическая идея о том, что данное соединение можно использовать для психотерапии, потому что идет растормаживание информационных потоков в коре больших полушарий, и человек может вспомнить какие-то события, которые случились с ним давным-давно, заново пережить эмоции. К сожалению, ничего не получилось и оказалось, что вред от галлюциногенов, даже используемых во время психотерапевтических сеансов, значительно превышает пользу. Идет очень сильное изменение структуры личности, мозг запоминает эти галлюцинации и потом может самопроизвольно неожиданно вернуться в эти галлюцинаторные состояния — масса проблем. В итоге в 1960-е годы ЛСД и подобные препараты стали запрещенными наркотиками.
В заключение несколько слов о триптофане. Как я уже сказал, триптофан является предшественником серотонина и пищевой аминокислотой. В течение дня мы с обычными белками пищи съедаем 1–2 грамма триптофана. Если принимать триптофан дополнительно в виде пищевой добавки, то в организме, в том числе в мозге, может немного повышаться уровень серотонина, и нервная система может стать чуть более спокойной, немного может снизиться уровень отрицательных эмоций. Но надо сказать, что эффекты пищевого триптофана весьма слабые, и иногда его действие оценивают скорее как эффект плацебо.
Ahdistu
Глубокая депрессия с психотическими симптомами (далее психотическая депрессия, ПД) — серьёзное расстройство с высоким риском рекуррентности и высокой смертностью как среди взрослых моложе 60 лет, так и в более старшей возрастной группе. Многие из факторов риска, рассмотренных в обзорах по непсихотической депрессии (НПД) и шизофрении, не были изучены на ПД вообще или только в нескольких небольших выборках.