Появляется все больше свидетельств того, что инфекция и хроническое неактивное воспаление в периферических тканях являются важными патогенными факторами при тяжёлом депрессивном расстройстве. Большая депрессия часто сочетается с системными воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, аллергии различных типов, рассеянный склероз, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания кишечника, хронические заболевания печени, диабет и рак, при которых провоспалительные цитокины сверхэкспрессируются. Ряд исследований на животных показывает, что системное воспаление, вызванное периферическим введением липополисахарида, увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов как на периферии, так и в головном мозге, и вызывает аномальное поведение, подобное большому депрессивному эпизоду. 
Системное воспаление может вызывать повышение уровней провоспалительных цитокинов в ЦНС, связанных с глиальной активацией, а именно нейровоспалением, через несколько постулируемых путей. Такое нейровоспаление может, в свою очередь, вызывать депрессивное настроение и поведенческие изменения, затрагивая функции мозга, связанные с большой депрессией, особенно метаболизм нейротрансмиттеров. Хотя различные клинические исследования предполагают наличие причинно-следственной связи между периодонтитом, который является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний у взрослых, и большой депрессией, понятие о том, что периодонтит является фактором риска тяжелой депрессии, до сих пор не доказано. Для обоснования причинно-следственной связи периодонтита с большой депрессией необходимы дополнительные популяционные когортные исследования или проспективные клинические исследования взаимосвязи между периодонтитом и большой депрессией. Если такая связь установлена, периодонтит может быть изменяемым фактором риска развития тяжелой депрессии с помощью простого профилактического орального лечения. 
 

Введение 

 
Было хорошо задокументировано, что воспаление тесно связано с большой депрессией, хотя остается неясным, является ли воспаление причиной или следствием психического заболевания. Связь между воспалением и тяжёлой депрессией подтверждается хорошо известными клиническими наблюдениями о том, что провоспалительные цитокины, такие как интерферон (IFN) -α, который используется для лечения гепатита С, рака почки и множественной миеломы, а также интерлейкина (IL)) -2, который используется для лечения рака почки и ангиосаркомы, часто вызывает симптомы депрессии в качестве побочных эффектов (Hashioka et al., 2009). Более 50% пациентов, получавших высокие дозы IFN-α, соответствовали диагностическим критериям для большой депрессии в течение 3 месяцев после введения IFN-α (Musselman et al., 2001). Кроме того, физически больные пациенты с хроническим воспалением часто проявляют симптомы большой депрессии (Dantzer, 2017). Эти клинические наблюдения параллельных результатов наблюдаются в ряде исследований на животных. Было показано, что периферическое введение липотисахарида эндотоксина (LPS), компонента грамотрицательной бактериальной клеточной стенки, мышам увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли (TNF). -α, как на периферии, так и в мозге, особенно в микроглии и периваскулярных макрофагах головного мозга (Layé et al., 1994 ; Godbout et al., 2008), и вызывают аномальное поведение, подобное большой депрессии (O’Connor et al. , 2009 ; Biesmans et al., 2013). Также было продемонстрировано, что системное введение провоспалительных цитокинов вызывает депрессивное поведение у грызунов (Anforth et al., 1998 ; Kaster et al., 2012).  
 
Большая депрессия, по-видимому, является гетерогенной болезнью с различными генетическими и экологическими факторами, способствующими развитию болезни (Shelton, 2007). Системная инфекция и воспалительные процессы могут также играть роль в патогенезе большой депрессии, по крайней мере, в подгруппе восприимчивых людей. Целью данной статьи является обзор возможной роли системного воспаления в патогенезе большой депрессии и возможной причинной связи периодонтита, который является одним из наиболее распространенных воспалительных заболеваний у взрослых, с клиническим началом и развитием большой депрессии.  
 

Системное воспаление и депрессия

 
Большая депрессия часто сочетается с системными воспалительными заболеваниями / состояниями, такими как ревматоидный артрит, аллергии различных типов, рассеянный склероз, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания кишечника, хронические заболевания печени, диабет и рак, при которых провоспалительные цитокины сверхэкспрессируются (Эванс et al., 2005 ; Leonard, 2007 ; D’Mello и Swain, 2017). Например, у пациентов с большой депрессией вероятность развития сердечных заболеваний вдвое выше, если учитывать последствия курения и гипертонии (Anda et al., 1993). Следовательно, постоянное слабое воспаление в периферических тканях может быть распространенным механизмом, лежащим в основе высокой сопутствующей патологии между большой депрессией и физическим заболеванием.  
 
Появляющиеся данные указывают на то, что системное воспаление оказывает глубокое влияние на поведение. Хорошо известно, что системное воспаление вызывает синтез провоспалительных цитокинов, которые связываются с мозгом, вызывая спектр поведенческих изменений, известных как болезненное поведение (Perry, 2004). Болезненное поведение включает в себя определенные признаки, сходные с клинически значимыми симптомами большой депрессии, такими как потеря аппетита, нарушение сна, снижение активности и снижение социального интереса. Тем не менее, некоторые нейробиологи полагают, что болезненное поведение является скорее адаптивным ответом на инфекцию патогенными микроорганизмами и полностью обратимым, когда патоген очищается; это не относится к большой депрессии (Dantzer et al., 2008). Они создали мышиную модель депрессии, вызванной воспалением, используя системное введение LPS, и утверждают, что депрессивно-подобное поведение, вызванное LPS, можно отличить от поведения, связанного с болезнью, на животной модели (Dantzer et al., 2008 ; O’Connor et al. ., 2009). В частности, болезненное поведение, измеряемое снижением потребления пищи, снижением социальных исследований и снижением двигательной активности, развивается в течение нескольких часов после инъекции LPS и уменьшается на 12–16 ч после LPS. Впоследствии депрессивно-подобное поведение возникает через 24 ч после инъекции LPS, о чем свидетельствует увеличенное время неподвижности в тесте принудительного плавания (FST), тесте подвески хвоста (TST) и сниженном предпочтении сахарозы. Эти авторы также настаивают на том, что эта диссоциация между болезненным поведением и депрессивно-подобным поведением в ответ на LPS согласуется с течением времени развития симптомов депрессии в ответ на IFN-α у пациентов с раком (Dantzer et al., 2008 ; Данцер, 2017). В этот период времени нейровегетативные симптомы, включая снижение аппетита, нарушения сна и усталость, появляются первыми в ответ на повторные инъекции IFN-α, тогда как симптомы настроения и когнитивные симптомы появляются позже (Capuron et al., 2002). Экспериментальный вывод о том, что у мышей подобное депрессивное поведение присутствует без осложняющих последствий болезненного поведения через 24 ч после системного введения ЛПС, является, однако, спорным. Чжу и соавт. (2010) показали, что депрессивно-подобное поведение появляется даже в более ранние моменты времени (например, через 10 минут – через несколько часов после введения ЛПС), а другие показали, что мыши, получающие высокую дозу ЛПС, все еще проявляют выраженное болезненное поведение через 24 часа после ЛПС инъекция (Berg et al., 2004 ; Godbout et al., 2008 ; Biesmans et al., 2013). Это несоответствие может быть связано с разницей в возрасте используемых мышей, дозе LPS, серотипе LPS, пути применения и используемых анализах. Было продемонстрировано, что селективный ингибитор обратного захвата серотонина и ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина ослабляют LPS-индуцированное депрессивно-подобное поведение и LPS-индуцированное повышение сывороточных уровней провоспалительных цитокинов у мышей (Ohgi et al., 2013).  
 
Упомянутые выше исследования на животных использовали однократное системное введение LPS, которое может вызывать острую и сильную, но эфемерную активацию периферической иммунной системы. Однако связанная с воспалением депрессия у человека скорее связана с хроническим воспалением (Leonard, 2018). Недавно было проведено несколько исследований на животных, целью которых было создание привлекательных трансляционных моделей депрессии, связанной с воспалением, у людей. Кубера и соавт. (2013) создали модель мыши, в которой повторное и прерывистое введение ЛПС в течение 4 месяцев вызывает хроническое состояние ангедонии, что указывает на то, что хроническое введение ЛПС может быть более подходящим подходом для индуцирования депрессивного поведения. Моро и соавт. (2005 , 2008) показали, что инокуляция Bacillus Calmette-Guerin (BCG), аттенуированной формы Mycobacterium bovis , мышам вызывает длительное повышение уровней провоспалительного цитокина IFN-α в сыворотке в течение 26 дней и начальное За эпизодом болезненного поведения, который развивается через несколько дней после инокуляции БЦЖ, следует длительное снижение предпочтения сахарозы и увеличение неподвижности в FST и TST.  
 

Как системное воспаление влияет на настроение и поведение? 

 
Как периферия взаимодействует с мозгом, модулирует нейротрансмиссию и, следовательно, меняет поведение, не совсем ясно. Тем не менее, несколько путей коммуникации между системной иммунной системой и мозгом были постулированы (Perry, 2004 ; Capuron and Miller, 2011 ; D’Mello and Swain, 2017). Системный воспалительный ответ приводит к секреции провоспалительных цитокинов, включая IL-1β, IL-6 и TNF-α, из активированных макрофагов и моноцитов. Провоспалительные цитокины циркулируют в крови и связываются с нейронами и микроглией в мозге через пути коммуникации, упомянутые ниже. Любой из этих путей может в конечном итоге привести к увеличению уровня провоспалительных цитокинов в головном мозгу и активации микроглии (в дальнейшем в этой статье «нейровоспаление»). Первый путь – это нервный путь, по которому системные цитокины непосредственно активируют первичные афферентные нервы, такие как блуждающий нерв. Сигнал достигает первичной и вторичной проекции нервного пути, достигающего сначала солитарного ядра тракта, а затем различных ядер гипоталамуса (Capuron and Miller, 2011). Было показано, что субдиафрагмальная ваготомия блокирует вызванное ЛПС болезненное поведение у крыс (Bluthé et al., 1994), в то время как оно не влияет на индуцированный ЛПС синтез провоспалительных цитокинов на периферии. Второй путь – это гуморальный путь, включающий в себя сосудистое сплетение и органы вентрикулярного отдела, в которых отсутствует интактный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Эти протекающие области могут быть точками доступа циркулирующих провоспалительных цитокинов для проникновения в паренхиму головного мозга путем объемной диффузии и выявления событий передачи сигналов вниз по течению, важных для изменения функции мозга (D’Mello and Swain, 2017). Третий маршрут – это клеточный путь. Системное воспаление связано с активацией церебральных эндотелиальных клеток (ЦИК), а также с увеличением циркулирующих моноцитов (D’Mello and Swain, 2017). Системные провоспалительные цитокины активируют CECs, экспрессирующие рецепторы TNF-α и IL-1β, которые, в свою очередь, сигнализируют периваскулярным макрофагу, расположенным в непосредственной близости от CECs (Perry, 2004). Эти периваскулярные макрофаги впоследствии связываются с микроглией и, таким образом, приводят к активации микроглии. Активированная микроглия секретирует не только провоспалительные цитокины, но также протеазы и хемокины, включая моноцитарный хемоаттрактантный белок (МСР) -1. Предполагается, что МСР-1 ответственен за рекрутирование моноцитов в области моторной коры, гиппокампа и базальных ганглиев, области мозга, которые, как известно, участвуют в контроле поведения (D’Mello et al., 2009).
 
Как только провоспалительные сигналы цитокинов достигают головного мозга с периферии, они могут воздействовать на некоторые патофизиологические домены, функции и нейротрансмиссию, относящиеся к большой депрессии, такие как передняя поясная извилина (беспокойство и возбуждение), базальные ганглии (мотивация и двигательная активность), нейроэндокринная функция (резистентность к глюкокортикоидам и измененная секреция глюкокортикоидов), синаптическая пластичность (нарушенный нейрогенез) и метаболизм нейротрансмиттеров (Capuron and Miller, 2011). Микроглия, активируемая системным цитокином, сигнализирует о секретных провоспалительных цитокинах, которые активируют индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), первый и ограничивающий скорость фермент пути кинуренина. IDO катализирует синтез кинуренина из диетического триптофана. Это может способствовать развитию депрессивных симптомов за счет снижения доступности триптофана, необходимого для синтеза серотонина и мелатонина.
 
Активация микроглии была связана с депрессивным поведением. Ряд исследований на животных показал, что мыши, чья микроглия активируется системной инъекцией LPS, проявляют тошноту и депрессивное поведение (Biesmans et al., 2013 ; Townsend et al., 2014 ; Norden et al., 2016). Мы подтвердили, что крысы Ганна (мутантная порода крыс обнаруженная в 1934 г., с желтухой и генетическим дефектом глюкоуронилтрансферазы; прим. переводчика) с врожденным микроглиозом и гипербилирубинемией демонстрировали увеличенное время неподвижности как в FST, так и в TST, что указывает на то, что активация микроглии может быть связана с приобретенной беспомощностью (Arauchi et al., 2018). Кроме того, исследования на животных показали, что фармакологическое ингибирование активированной микроглии улучшает как поведение, связанное с болезнью, так и депрессивное поведение. Введение миноциклина мышам снижало индуцированную ЛПС экспрессию микроглии провоспалительных цитокинов и улучшало поведение при заболеваниях и ангедонии (Henry et al., 2008). Введение миноциклина полностью ингибировало увеличение и активацию микроглии в гиппокампе и уменьшало депрессивное поведение, подобное хроническому легкому стрессу, в FST и тесте в открытом поле (Wang et al., 2018). Посмертные исследования также показывают, что активированная микроглия вовлечена в мозг пациентов с большой депрессией (Bayer et al., 1999 ; Steiner et al., 2011). Iwata et al.. (2016) недавно показали, что психологический стресс увеличивает количество внеклеточного аденозинтрифосфата (АТФ) в гиппокампе. Повышенная внеклеточная АТФ связывается с пуринергическим рецептором типа 2X7 (P2X7R) на микроглии и впоследствии активирует нуклеотидсвязывающий лейцин-богатый повтор, содержащий пириновый домен (NLRP) 3 в микроглии, чтобы индуцировать высвобождение IL-1β в микроглии. Было показано, что IL-1β снижает нейрогенез в гиппокампе у взрослых, и этот эффект связан с развитием ангедонии (Koo and Duman, 2008). Соответственно, авторы утверждают, что воспалительный каскад ATP / P2X7R-NLRP3 в микроглии может быть терапевтической мишенью для лечения депрессии, связанной со стрессом.
 
Путь кишечной микробиологической флоры к мозгу получает все большее внимание из-за его способности модулировать функции мозга. Недавнее исследование на животных показало, что блокада периферического рецептора IL-6 антителом против мышиного рецептора IL-6 способствует быстрому и устойчивому антидепрессантному эффекту путем полной нормализации измененного состава микробиологической флоры кишечника у чувствительных мышей после стресса социального поражения. Это указывает на то, что кишечная микробиологическая флора имеет связь между мозгом и играет важную роль в активном антидепрессивном действии анти-IL-6-рецепторной терапии (Zhang et al., 2017).
 

Пародонтит и большая депрессия

 
Пародонтит является хронической оральной мультибактериальной инфекцией и одним из наиболее распространенных воспалительных заболеваний у взрослых. В 2009–2010 гг. общая распространенность периодонтита у взрослых в возрасте 30 лет и старше в Соединенных Штатах составляла 47,2% (Eke et al., 2012). Всемирная организация здравоохранения сообщила, что 10–15% населения мира страдают от тяжелого периодонтита (Petersen and Ogawa, 2005). Пародонтит может быть классифицирован как гингивит, когда воспаление локализуется в тканях десны, или он может принимать более серьезную деструктивную форму, при этом воспалительный процесс достигает более глубоких соединительных и костных тканей, вызывая потерю кости и прикрепления, что в конечном итоге может привести к зубу потеря. Пародонтит сам по себе является хроническим воспалением слабой степени, но он вызывает или ускоряет другие хронические системные воспалительные заболевания, включая атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и ревматоидный артрит (Holmstrup et al., 2017). Это указывает на то, что периодонтит является значительным источником системных воспалительных молекул. Помимо воздействия на системные воспалительные расстройства, последние клинические исследования предполагают, что периодонтит является фактором риска для такого нейровоспалительного и нейродегенеративного расстройства, как болезнь Альцгеймера (AD). Предварительное исследование показало поперечную связь между повышенными уровнями серологического маркера Porphyromonas gingivalis (Pg), основного патогена пародонтита, и нарушенной задержкой памяти и вычислений у пациентов старше 60 лет, что позволяет предположить, что периодонтит связан с когнитивным нарушения в пожилом возрасте (Noble et al., 2009). Шестимесячное обсервационное когортное исследование показало, что когнитивное состояние группы AD с периодонтитом в настоящее время ухудшается по сравнению с таковым в группе AD с отсутствием периодонтита в точке наблюдения (Ide et al., 2016). Кроме того, LPS от Pg был обнаружен в мозге AD, но не в контрольном мозге (Poole et al., 2013).
 
Различные клинические исследования также предполагают причинно-следственную связь между периодонтитом и большой депрессией (Klages et al., 2005 ; Rosania et al., 2009). Дистресс, который испытывают пациенты с периодонтитом, значительно коррелировал с прогрессированием периодонтита (Rai et al., 2011). Хронический стресс и депрессия могут опосредовать риск и прогрессирование пародонтита посредством изменения поведения, связанного со здоровьем, такого как гигиена полости рта, курение и диета (Warren et al., 2014). Кроме того, поскольку периодонтит стал хроническим, возникновение депрессии увеличилось (Tang and Cao, 2011). Популяционное когортное исследование в течение длительного (10 лет) периода наблюдения показало более высокую частоту последующей депрессии в группе с периодонтитом (N = 12708), чем в группе без периодонтита (N = 50832) со скорректированной коэффициент риска 1,73 с учетом пола, возраста и сопутствующей патологии (Hsu et al., 2015 . Этот результат свидетельствует о том, что периодонтит является независимым фактором риска развития тяжелой депрессии независимо от пола, возраста и сопутствующих заболеваний, за исключением диабета, злоупотребления алкоголем и рака. Интересно, что исследование на животных показало, что тианептин, трициклические антидепрессанты, которые, как было показано, обладают противовоспалительными свойствами (Hashioka et al., 2007 , 2009), снижают тяжесть периодонтита и улучшают поведение, связанное с эмоциональностью и тревожностью, при обонятельной бульбэктомии модель депрессии у крыс с лигатурным периодонтитом (Breivik et al., 2006). Клиническое исследование в поперечном разрезе также показало, что прием флуоксетина, другого типа антидепрессантов (т.е. селективного ингибитора обратного захвата серотонина), связан с более низким риском развития кровотечений при процентном исследовании и меньшей потерей привязанности у пациентов с хроническим периодонтитом и клинической депрессией (Bhatia et al. ., 2015).
 

Возможная связь между периодонтитом и развитием большой депрессии

 
Предполагается, что как психосоциальные, так и биологические механизмы связывают периодонтит и развитие глубокой депрессии. Пародонтит может увеличить риск депрессии из-за психосоциальных эффектов дурного запаха изо рта, таких как стыд, одиночество, смущение и дискомфорт (Dumitrescu, 2016). Кроме того, беззубость, вызванная периодонтитом из-за воспалительного разрушения тканей, поддерживающих зубы (т.е. периодонтальной связки и альвеолярного отростка), может повлиять на качество жизни пациента. Беззубость ухудшает не только жевание, но и образ тела, самооценку и социальный статус (Saintrain and de Souza, 2012).
 
Предполагается, что биологические механизмы, с помощью которых периодонтит вызывает большую депрессию, состоят из двух возможностей: (1) нейровоспаление (то есть повышение уровня провоспалительных цитокинов в ЦНС, связанное с глиальной активацией), вызванное системным воспалением, связанным с периодонтитом; (2) нейровоспаление, вызванное прямой инвазией пародонтального патогена и его воспалительных продуктов в мозг. В пародонтальном кармане бактерии существуют в многослойной зубной биопленке, которая состоит из микроорганизмов и их компонентов (например, эндотоксин LPS и факторы вирулентности; Socransky and Haffajee, 2002). Следовательно, воспаленный пародонтальный карман может быть значительным источником медиаторов воспаления и патогенов. По микробиологическому окрасу большинство бактерий являются грамположительными аэробами. При пародонтите приблизительно 85% бактерий являются грамотрицательными, причем три основных бактерии пародонта называются «красным комплексом», а именно Tannerella forsythia, и Treponema  denticola и Porphyromonas gingivalis (Kamer et al., 2008 ; суммировано в таблице 1). Поскольку эти бактерии способны проникать в неповрежденный карманный эпителий, бактерии пародонта и их продукты могут получить доступ к кровообращению (Kamer et al., 2008). Это приводит к бактериемии и системному распространению бактериальных продуктов. На самом деле Gomes et al. (2018) недавно сообщили, что субъекты с хроническим периодонтитом и депрессией демонстрируют значительно повышенные уровни LPS в корневых каналах по сравнению с субъектами с хроническим периодонтитом без депрессии и нормального контроля. Это исследование также показывает сильную положительную связь между хроническим периодонтитом или уровнем ЛПС корневого канала и тяжестью депрессии, измеренной с использованием шкалы оценки депрессии Гамильтона и инвентаризации депрессии Бека. Следовательно, предполагается, что повышенные уровни LPS связывают периодонтит с последующей депрессией, такой как периферическая инъекция LPS, которая вызывает депрессивное поведение у мышей. Поскольку пародонтальный патоген и его продукты, особенно LPS, могут индуцировать провоспалительные цитокины, такие как Il-1β, IL-6 и TNF-α (Liu et al., 2017 ; Wu et al., 2017), эти цитокины могут также войти в системный круговорот. Систематическое распространение бактерий, их ЛПС и медиаторов воспаления, вызванных периодонтитом, инициирует системное воспаление или ухудшение состояния, если другое системное воспаление уже существует. Системное воспаление, вызванное периодонтитом, может повлиять на поведение и настроение посредством возможных путей коммуникации между периферией и мозгом, что приводит к нейровоспалению, как упомянуто выше.
 
 
Таблица 1 
 

 
 
Системная инъекция LPS, как было продемонстрировано, расщепляет BBB посредством аномальной активации матричной металлопротеиназы (Bohatschek et al., 2001 ; Frister et al., 2014). Следовательно, также возможно, что патоген и его воспалительные продукты могут проникать в мозг и непосредственно вызывать нейровоспаление после системного распространения LPS, вызванного пародонтитом, происходящего из «красного комплекса», в некоторой степени разрушающего BBB. Теоретически, такое нейровоспаление, спровоцированное прямой инвазией бактерий пародонта и их воспалительных продуктов, может также вызывать депрессивное настроение и поведенческие изменения, хотя не было никакого посмертного исследования, которое бы показало наличие LPS из «красного комплекса» в мозге субъектов с большая депрессия 
 

Заключение 

 
Предполагаемые механизмы обратной связи между системным воспалением, периодонтитом и большой депрессией суммированы на рисунке 1 . Появляется все больше свидетельств того, что инфекция и постоянное слабое воспаление в периферических тканях являются важными патогенными факторами, которые объясняют возможный патофизиологический механизм большой депрессии. Системное воспаление может вызвать депрессивное настроение и поведенческие изменения, провоцируя нейровоспаление. Хотя различные клинические исследования предполагают причинно-следственную связь между периодонтитом и большой депрессией, предположение о том, что периодонтит является фактором риска тяжелой депрессии, все еще остается предположением. Дополнительные популяционные когортные исследования или проспективные клинические исследования взаимосвязи между периодонтитом и большой депрессией оправдывают необходимость обоснования причинной связи периодонтита с большой депрессией. Если такая связь установлена, периодонтит может быть изменяемым фактором риска развития тяжелой депрессии с помощью простых профилактических мер гигиены полости рта.  
 

Пару слов от переводчика для русскоязычных психиатров.

1. Парадонтит и периодонтит – разные заболевания, несмотря на то, что оба названия встречаются в тексте как эквиваленты. Однако эта разница существенна только для стоматологов. Периодонтит – воспаление периодонта зуба, а пародонтит – воспаление десны включая все её ткани.
2. К сожалению автор не углубился в суть вопроса и оставил без внимания хейлиты и ангулярные стоматиты, которые весьма часто встречаются у больных депрессиями, но их, как правило, связывают с авитаминозом В2, который также имеет большое значение патогенезе депрессии

 
 
Автор перевода: Белинский А.
 
Исчтоники:
 
Оригинальная статья
 
Anda, R., Williamson, D., Jones, D., Macera, C., Eaker, E., Glassman, A., et al. (1993). Depressed affect, hopelessness, and the risk of ischemic heart disease in a cohort of U.S. adults. Epidemiology 4, 285–294. doi: 10.1097/00001648-199307000-00003 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Anforth, H. R., Bluthe, R. M., Bristow, A., Hopkins, S., Lenczowski, M. J., Luheshi, G., et al. (1998). Biological activity and brain actions of recombinant rat interleukin-1alpha and interleukin-1beta. Eur. Cytokine Netw. 9, 279–288. 
PubMed Abstract | Google Scholar 
Arauchi, R., Hashioka, S., Tsuchie, K., Miyaoka, T., Tsumori, T., Limoa, E., et al. (2018). Gunn rats with glial activation in the hippocampus show prolonged immobility time in the forced swimming test and tail suspension test. Brain Behav. doi: 10.1002/brb3.1028 [Epub ahead of print]. 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Bayer, T. A., Buslei, R., Havas, L., and Falkai, P. (1999). Evidence for activation of microglia in patients with psychiatric illnesses. Neurosci. Lett. 271, 126–128. doi: 10.1016/S0304-3940(99)00545-5 
CrossRef Full Text | Google Scholar 
Berg, B. M., Godbout, J. P., Kelley, K. W., and Johnson, R. W. (2004). α-Tocopherol attenuates lipopolysaccharide-induced sickness behavior in mice. Brain Behav. Immun. 18, 149–157. doi: 10.1016/s0889-1591(03)00113-2 
CrossRef Full Text | Google Scholar 
Bhatia, A., Sharma, R. K., Tewari, S., Khurana, H., and Narula, S. C. (2015). Effect of fluoxetine on periodontal status in patients with depression: a cross-sectional observational study. J. Periodontol. 86, 927–935. doi: 10.1902/jop.2015.140706 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Biesmans, S., Meert, T. F., Bouwknecht, J. A., Acton, P. D., Davoodi, N., De Haes, P., et al. (2013). Systemic immune activation leads to neuroinflammation and sickness behavior in mice. Mediators Inflamm. 2013:271359. doi: 10.1155/2013/271359 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Bluthé, R. M., Walter, V., Parnet, P., Layé, S., Lestage, J., Verrier, D., et al. (1994). Lipopolysaccharide induces sickness behaviour in rats by a vagal mediated mechanism. C. R. Acad. Sci. III 317:499. 
Google Scholar 
Bohatschek, M., Werner, A., and Raivich, G. (2001). Systemic LPS injection leads to granulocyte influx into normal and injured brain: effects of ICAM-1 deficiency. Exp. Neurol. 172, 137–152. doi: 10.1006/exnr.2001.7764 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Breivik, T., Gundersen, Y., Myhrer, T., Fonnum, F., Osmundsen, H., Murison, R., et al. (2006). Enhanced susceptibility to periodontitis in an animal model of depression: reversed by chronic treatment with the anti-depressant tianeptine. J. Clin. Periodontol. 33, 469–477. doi: 10.1111/j.1600-051X.2006.00935.x 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Capuron, L., Gumnick, J. F., Musselman, D. L., Lawson, D. H., Reemsnyder, A., Nemeroff, C. B., et al. (2002). Neurobehavioral effects of interferon-alpha in cancer patients: phenomenology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions. Neuropsychopharmacology 26, 643–652. doi: 10.1016/s0893-133x(01)00407-9 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Capuron, L., and Miller, A. H. (2011). Immune system to brain signaling: neuropsychopharmacological implications. Pharmacol. Ther. 130, 226–238. doi: 10.1016/j.pharmthera.2011.01.014 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Dantzer, R. (2017). Role of the kynurenine metabolism pathway in inflammation-induced depression: preclinical approaches. Curr. Top. Behav. Neurosci. 31, 117–138. doi: 10.1007/7854-2016-6 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Dantzer, R., O’Connor, J. C., Freund, G. G., Johnson, R. W., and Kelley, K. W. (2008). From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat. Rev. Neurosci. 9, 46–56. doi: 10.1038/nrn2297 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
D’Mello, C., Le, T., and Swain, M. G. (2009). Cerebral microglia recruit monocytes into the brain in response to tumor necrosis factoralpha signaling during peripheral organ inflammation. J. Neurosci. 29, 2089–2102. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3567-08.2009 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
D’Mello, C., and Swain, M. G. (2017). Immune-to-brain communication pathways in inflammation-associated sickness and depression. Curr. Top. Behav. Neurosci. 31, 73–94. doi: 10.1007/7854-2016-37 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Dumitrescu, A. L. (2016). Depression and inflammatory periodontal disease considerations-an interdisciplinary approach. Front. Psychol. 7:347. doi: 10.3389/fpsyg.2016.00347 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Eke, P. I., Dye, B. A., Wei, L., Thornton-Evans, G. O., Genco, R. J., CDC Periodontal Disease Surveillance workgroup: James Beck (University of North Carolina, Chapel Hill, USA) et al. (2012). Prevalence of periodontitis in adults in the United States: 2009 and 2010. J. Dent. Res. 91, 914–920. doi: 10.1177/0022034512457373 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Evans, D. L., Charney, D. S., Lewis, L., Golden, R. N., Gorman, J. M., Krishnan, K. R., et al. (2005). Mood disorders in the medically ill: scientific review and recommendations. Biol. Psychiatry 58, 175–189. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.05.001 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Frister, A., Schmidt, C., Schneble, N., Brodhun, M., Gonnert, F. A., Bauer, M., et al. (2014). Phosphoinositide 3-kinase gamma affects LPS-induced disturbance of blood-brain barrier via lipid kinase-independent control of cAMP in microglial cells. Neuromol. Med. 16, 704–713. doi: 10.1007/s12017-014-8320-z 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Godbout, J. P., Moreau, M., Lestage, J., Chen, J., Sparkman, N. L., O’Connor, J., et al. (2008). Aging exacerbates depressive-like behavior in mice in response to activation of the peripheral innate immune system. Neuropsychopharmacology 33, 2341–2351. doi: 10.1038/sj.npp.1301649 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Gomes, C., Martinho, F. C., Barbosa, D. S., Antunes, L. S., Povoa, H. C. C., Baltus, T. H. L., et al. (2018). Increased root canal endotoxin levels are associated with chronic apical periodontitis, increased oxidative and nitrosative stress, major depression, severity of depression, and a lowered quality of life. Mol. Neurobiol. 55, 2814–2827. doi: 10.1007/s12035-017-0545-z 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Hashioka, S., Klegeris, A., Monji, A., Kato, T., Sawada, M., McGeer, P. L., et al. (2007). Antidepressants inhibit interferon-gamma-induced microglial production of IL-6 and nitric oxide. Exp. Neurol. 206, 33–42. doi: 10.1016/j.expneurol.2007.03.022 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Hashioka, S., McGeer, P. L., Monji, A., and Kanba, S. (2009). Anti-inflammatory effects of antidepressants: possibilities for preventives against Alzheimer’s disease. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 9, 12–19. doi: 10.2174/187152409787601897 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Henry, C. J., Huang, Y., Wynne, A., Hanke, M., Himler, J., Bailey, M. T., et al. (2008). Minocycline attenuates lipopolysaccharide (LPS)-induced neuroinflammation, sickness behavior, and anhedonia. J. Neuroinflammation 5:15. doi: 10.1186/1742-2094-5-15 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Holmstrup, P., Damgaard, C., Olsen, I., Klinge, B., Flyvbjerg, A., Nielsen, C. H., et al. (2017). Comorbidity of periodontal disease: two sides of the same coin? An introduction for the clinician. J. Oral Microbiol. 9:1332710. doi: 10.1080/20002297.2017.1332710 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Hsu, C. C., Hsu, Y. C., Chen, H. J., Lin, C. C., Chang, K. H., Lee, C. Y., et al. (2015). Association of periodontitis and subsequent depression: a nationwide population-based study. Medicine 94:e2347. doi: 10.1097/MD.0000000000002347 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Ide, M., Harris, M., Stevens, A., Sussams, R., Hopkins, V., Culliford, D., et al. (2016). Periodontitis and cognitive decline in Alzheimer’s disease. PLoS One 11:e0151081. doi: 10.1371/journal.pone.0151081 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Iwata, M., Ota, K. T., Li, X. Y., Sakaue, F., Li, N., and Dutheil, S. (2016). Psychological stress activates the inflammasome via release of adenosine triphosphate and stimulation of the purinergic Type 2×7 receptor. Biol. Psychiatry 80, 12–22. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.11.026 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Kamer, A. R., Craig, R. G., Dasanayake, A. P., Brys, M., Glodzik-Sobanska, L., and de Leon, M. J. (2008). Inflammation and Alzheimer’s disease: possible role of periodontal diseases. Alzheimers Dement. 4, 242–250. doi: 10.1016/j.jalz.2007.08.004 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Kaster, M. P., Gadotti, V. M., Calixto, J. B., Santos, A. R., and Rodrigues, A. L. (2012). Depressive-like behavior induced by tumor necrosis factor-alpha in mice. Neuropharmacology 62, 419–426. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.08.018 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Klages, U., Weber, A. G., and Wehrbein, H. (2005). Approximal plaque and gingival sulcus bleeding in routine dental care patients: relations to life stress, somatization and depression. J. Clin. Periodontol. 32, 575–582. doi: 10.1111/j.1600-051X.2005.00716.x 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Koo, J. W., and Duman, R. S. (2008). IL-1beta is an essential mediator of the antineurogenic and anhedonic effects of stress. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105, 751–756. doi: 10.1073/pnas.0708092105 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Kubera, M., Curzytek, K., Duda, W., Leskiewicz, M., Basta-Kaim, A., Budziszewska, B., et al. (2013). A new animal model of (chronic) depression induced by repeated and intermittent lipopolysaccharide administration for 4 months. Brain Behav. Immun. 31, 96–104. doi: 10.1016/j.bbi.2013.01.001 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Layé, S., Parnet, P., Goujon, E., and Dantzer, R. (1994). Peripheral administration of lipopolysaccharide induces the expression of cytokine transcripts in the brain and pituitary of mice. Mol. Brain Res. 27, 157–162. doi: 10.1016/0169-328X(94)90197-X 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Leonard, B. E. (2007). Inflammation, depression and dementia: are they connected? Neurochem. Res. 32, 1749–1756. doi: 10.1007/s11064-007-9385-y 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Leonard, B. E. (2018). Inflammation and depression: a causal or coincidental link to the pathophysiology? Acta Neuropsychiatr. 30, 1–16. doi: 10.1017/neu.2016.69 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Liu, Y., Wu, Z., Nakanishi, Y., Ni, J., Hayashi, Y., Takayama, F., et al. (2017). Infection of microglia with Porphyromonas gingivalis promotes cell migration and an inflammatory response through the gingipain-mediated activation of protease-activated receptor-2 in mice. Sci. Rep. 7:11759. doi: 10.1038/s41598-017-12173-1 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Moreau, M., Andre, C., O’Connor, J. C., Dumich, S. A., Woods, J. A., Kelley, K. W., et al. (2008). Inoculation of Bacillus Calmette-Guerin to mice induces an acute episode of sickness behavior followed by chronic depressive-like behavior. Brain Behav. Immun. 22, 1087–1095. doi: 10.1016/j.bbi.2008.04.001 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Moreau, M., Lestage, J., Verrier, D., Mormède, C., Kelley, K. W., Dantzer, R., et al. (2005). Bacille Calmette-Guérin Inoculation induces chronic activation of peripheral and brain indoleamine 2,3-dioxygenase in mice. J. Infect. Dis. 192, 537–544. doi: 10.1086/431603 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Musselman, D. L., Lawson, D. H., Gumnick, J. F., Manatunga, A. K., Penna, S., Goodkin, R. S., et al. (2001). Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa. N. Engl. J. Med. 344, 961–966. doi: 10.1056/nejm200103293441303 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Noble, J. M., Borrell, L. N., Papapanou, P. N., Elkind, M. S., Scarmeas, N., and Wright, C. B. (2009). Periodontitis is associated with cognitive impairment among older adults: analysis of NHANES-III. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 80, 1206–1211. doi: 10.1136/jnnp.2009.174029 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Norden, D. M., Trojanowski, P. J., Villanueva, E., Navarro, E., and Godbout, J. P. (2016). Sequential activation of microglia and astrocyte cytokine expression precedes increased Iba-1 or GFAP immunoreactivity following systemic immune challenge. Glia 64, 300–316. doi: 10.1002/glia.22930 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
O’Connor, J. C., Lawson, M. A., Andre, C., Moreau, M., Lestage, J., Castanon, N., et al. (2009). Lipopolysaccharide-induced depressive-like behavior is mediated by indoleamine 2,3-dioxygenase activation in mice. Mol. Psychiatry 14,511–522. doi: 10.1038/sj.mp.4002148 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Ohgi, Y., Futamura, T., Kikuchi, T., and Hashimoto, K. (2013). Effects of antidepressants on alternations in serum cytokines and depressive-like behavior in mice after lipopolysaccharide administration. Pharmacol. Biochem. Behav. 103, 853–859. doi: 10.1016/j.pbb.2012.12.003 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Petersen, P. E., and Ogawa, H. (2005). Strengthening the prevention of periodontal disease: the WHO approach. J. Periodontol. 76, 2187–2193. doi: 10.1902/jop.2005.76.12.2187 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Perry, V. H. (2004). The influence of systemic inflammation on inflammation in the brain: implications for chronic neurodegenerative disease. Brain Behav. Immun. 18, 407–413. doi: 10.1016/j.bbi.2004.01.004 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Poole, S., Singhrao, S. K., Kesavalu, L., Curtis, M. A., and Crean, S. (2013). Determining the presence of periodontopathic virulence factors in short-term postmortem Alzheimer’s disease brain tissue. J. Alzheimers Dis. 36, 665–677. doi: 10.3233/JAD-121918 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Rai, B., Kaur, J., Anand, S. C., and Jacobs, R. (2011). Salivary stress markers, stress, and periodontitis: a pilot study. J. Periodontol. 82, 287–292. doi: 10.1902/jop.2010.100319 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Rosania, A. E., Low, K. G., McCormick, C. M., and Rosania, D. A. (2009). Stress, depression, cortisol, and periodontal disease. J. Periodontol. 80, 260–266. doi: 10.1902/jop.2009.080334 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Saintrain, M. V., and de Souza, E. H. (2012). Impact of tooth loss on the quality of life. Gerodontology 29, e632–e636. doi: 10.1111/j.1741-2358.2011.00535.x 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Shelton, R. C. (2007). The molecular neurobiology of depression. Psychiatr. Clin. North Am. 30, 1–11. doi: 10.1016/j.psc.2006.12.005 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Socransky, S. S., and Haffajee, A. D. (2002). Dental biofilms: difficult therapeutic targets. Periodontol. 2000 28, 12–55. doi: 10.1034/j.1600-0757.2002.280102.x 
CrossRef Full Text | Google Scholar 
Steiner, J., Walter, M., Gos, T., Guillemin, G. J., Bernstein, H. G., Sarnyai, Z., et al. (2011). Severe depression is associated with increased microglial quinolinic acid in subregions of the anterior cingulate gyrus: evidence for an immune-modulated glutamatergic neurotransmission? J. Neuroinflammation 8:94. doi: 10.1186/1742-2094-8-94 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Tang, Y.-H., and Cao, F.-Y. (2011). Investigation and analysis of depression occurrence in patients with chronic periodontitis. Shanghai Kou Qiang Yi Xue 20, 74–77. 
PubMed Abstract | Google Scholar 
Townsend, B. E., Chen, Y. J., Jeffery, E. H., and Johnson, R. W. (2014). Dietary broccoli mildly improves neuroinflammation in aged mice but does not reduce lipopolysaccharide-induced sickness behavior. Nutr. Res. 34, 990–999. doi: 10.1016/j.nutres.2014.10.001 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Wang, Y. L., Han, Q. Q., Gong, W. Q., Pan, D. H., Wang, L. Z., Hu, W., et al. (2018). Microglial activation mediates chronic mild stress-induced depressive- and anxiety-like behavior in adult rats. J. Neuroinflammation 15:21. doi: 10.1186/s12974-018-1054-3 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Warren, K. R., Postolache, T. T., Groer, M. E., Pinjari, O., Kelly, D. L., and Reynolds, M. A. (2014). Role of chronic stress and depression in periodontal diseases. Periodontol. 2000 64, 127–138. doi: 10.1111/prd.12036 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Wu, Z., Ni, J., Liu, Y., Teeling, J. L., Takayama, F., Collcutt, A., et al. (2017). Cathepsin B plays a critical role in inducing Alzheimer’s disease-like phenotypes following chronic systemic exposure to lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis in mice. Brain Behav. Immun. 65, 350–361. doi: 10.1016/j.bbi.2017.06.002 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Zhang, J. C., Yao, W., Dong, C., Yang, C., Ren, Q., and Ma, M. (2017). Blockade of interleukin-6 receptor in the periphery promotes rapid and sustained antidepressant actions: a possible role of gut-microbiota-brain axis. Transl. Psychiatry 7:e1138. doi: 10.1038/tp.2017.112 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
Zhu, C. B., Lindler, K. M., Owens, A. W., Daws, L. C., Blakely, R. D., and Hewlett, W. A. (2010). Interleukin-1 receptor activation by systemic lipopolysaccharide induces behavioral despair linked to MAPK regulation of CNS serotonin transporters. Neuropsychopharmacology 35, 2510–2520. doi: 10.1038/npp.2010.116 
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar 
http://psyandneuro.ru
http://psyandneuro.ru