Антипсихотики являются основными препаратами выбора при лечении шизофрении, хотя их использование связано со значительными и опасными побочными эффектами. У разных антипсихотиков разная аффинность к разным рецепторам, поэтому их эффективность и профиль безопасности различаются. Многие клинические руководства рекомендуют новые антипсихотики, но старые, более дешевые препараты по-прежнему широко используются, в особенности в бедных странах.
Данный мета-анализ – самый крупный сравнительный анализ эффективности и переносимости антипсихотиков при лечении острой шизофрении. Он основан на 402 исследованиях с 53463 участниками, в которых изучалось действие 32 антипсихотиков.
Эффективность сравнивалась по нескольким параметрам, главный из них – ослабление симптоматики шизофрении в целом. Также оценивались ослабление продуктивной и негативной симптоматики, вероятность прекращения приема лекарств, уровень депрессии, качество жизни, социальное функционирование.
Побочные действия, которые принимались во внимание при сравнении препаратов: экстрапирамидные побочные эффекты, акатизия, набор веса более чем на 7 %, изменение уровня пролактина, седация, сонливость, удлинение интервала QT, антихолинергические эффекты. Сравнение со старыми антипсихотиками было затруднено небольшим объемом данных, что снижает качество доказательств их эффективности.
Для мета-анализа были отобраны РКИ со взрослыми пациентами (средний возраст – 37 лет, средняя продолжительность болезни – 12 лет) с острыми симптомами шизофрении или сходными расстройствами (шизофреноформные или шизоаффективные расстройства). Были исключены исследования с резистентными пациентами, пациентами с первым эпизодом, с доминированием негативных или депрессивных симптомов, значительными соматическими заболеваниями, а также исследования, посвященные профилактике рецидива.
В число препаратов для сравнения вошли все антипсихотики второго поколения доступные в США и Европе и несколько антипсихотиков первого поколения. Не рассматривалось внутримышечное применение, т. к. оно характерно для профилактики рецидива или для экстренных ситуаций.
Были отобраны РКИ, в которых антипсихотики сравнивались друг с другом или с плацебо. Исследования, в которых антипсихотики применялись в качестве аугментации или в комбинации с другими препаратами, исключались. Для оценки субъективного улучшения состояния использовались только исследования с двойным ослеплением. Все исследования, проведенные в Китае, исключались a priori из-за сомнений в их качестве.
Клозапин, амисульприд, зотепин, оланзапин, рисперидон лучше других препаратов ослабляли симптоматику в целом. Разница в эффективности других препаратов незначительна или не подтверждена. Амисульприд – наиболее эффективный антипсихотик в возрастной группе 60+ и в группе пациентов с преобладанием негативных симптомов. Продуктивную симптоматику лучше многих других препаратов ослабляли амисульприд, рисперидон, оланзапин, палиперидон и галоперидол.
Негативные симптомы лучше многих других препаратов ослабляли клозапин, амисульприд, оланзапин, а также в меньшей степени зотепин и рисперидон. Разница в эффективности других препаратов не подтверждена. Депрессивные симптомы лучше многих других препаратов ослабляли сульприд, клозапин, амисульприд, оланзапин. Разница в эффективности других препаратов не подтверждена.
Информацию о социальном функционировании содержали 16 исследований (4370 участников, 12 антипсихотиков). По сравнению с плацебо значительное улучшение приносил прием тиоридазина, оланзапина, палиперидона, кветиапина, луразидона и брекспипразола.
Наиболее значительный набор веса, по сравнению с большинством препаратов, наблюдался при приеме зотепина, оланзапина и сертиндола. При составлении обзора наличие экстрапирамидной симптоматики определялось по использованию антипаркинсонических препаратов. По сравнению с галоперидолом наилучший результат показал клозапин.
Уровень пролактина значительнее других повышали оланзапин, азенапин, луразидон, сертиндол, галоперидол, амисульприд, рисперидон и палиперидон. В отношении многих антипсихотиков данных о влиянии на пролактин нет. Самый высокий риск антихолинергических побочных эффектов у рисперидона, галоперидола, оланзапина, клозапина, илоперидона, хлорпромазина, зотепина, тиоридазина и кветиапина.
Не все исследования уточняют причину прекращения приема. На основании тех исследований, в которых указывается причина, можно сделать вывод – пациенты бросают прием антипсихотиков значительно чаще по причине их неэффективности, а не из-за побочных эффектов.
Старые антипсихотики чаще вызывали экстрапирамидные эффекты и повышение пролактина (за исключением амисульприда, палиперидона и рисперидона), в то время как многие новые антипсихотики приводили к набору веса и вызывали седацию. Многие метаболические эффекты от антипсихотиков могут быть следствием набора веса.
В отношении удлинения интервала QT наиболее безвредный препарат – луразидон. По эффективности и безопасности старые антипсихотики, с учетом небольшого количества прямых сравнений, близки к новым антипсихотикам. При этом надо помнить, что многие исследования с отрицательными результатами, которые проводились много лет назад, часто оставались неопубликованными.
Важное ограничение в клинических исследованиях связано с исключением суицидальных пациентов и пациентов в очень тяжелом состоянии, которые не способны дать информированное согласие. В данном мета-анализе использовались только исследования с хронически больными.
Автор перевода: Филиппов Д.С.
Источник: Huhn M., Nikolakopoulou A., Schneider-Thoma J., Krause M., Samara M. et al. (2019). Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet. 394(10202)
http://psyandneuro.ru
http://psyandneuro.ru
Метка: анализ ситуации
Регуляция постоянных усиливаемых стрессом воспоминаний.
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) – это хроническое заболевание, при котором у пациентов наблюдаются сильные, навязчивые, не исчезающие воспоминания о перенесенном травматическом событии. Такого рода травматические события происходят в жизни почти каждого человека, причем около 10-20% людей демонстрируют явные симптомы ПТСР. Используемая в настоящее время когнитивно-поведенческая терапия не всегда эффективна, что требует разработки дополнительные препаратов, которые могли бы усиливать её эффект. Это, в свою очередь, должно обеспечиваться пониманием процессов, участвующих в реакции на стресс и сохраняющих эти реакции в течении продолжительного времени.
Stephanie Sillivan и соавторы в поисках механизмов данных процессов обратились к ранее полученным данным о роли микроРНК в опосредовании воспоминаний. МикроРНК – это эндогенные короткие (20-24 нуклеотида) молекулы РНК, которые действуют как репрессоры трансляции. МикроРНК узнают таргетные РНК и вызывают их деградацию. В свою очередь, трансляция белков необходима для формирования новых воспоминаний, и регуляция этого процесса через синапс-специфичную локализацию микроРНК может изменять синаптическую пластичность. Известно, что экспрессия белков, связанных с функционированием микроРНК, влияет на воспоминания о страхе. Однако о дополнительной связи микроРНК и стресса до сих пор ничего не было известно. Тем не менее, авторы сочли микроРНК достойными кандидатами для регуляции памяти об отдаленных по времени событиях благодаря широкому спектру мишеней, доступных микроРНК и очень длительному периоду полужизни (исчисляется месяцами).
В своей работе авторы обнаружили 42 микроРНК, дифференциально экспрессируемых в миндалине при сравнении мышей контрольной группы и мышей, моделирующих ПТСР. Одна из микроРНК была выбрана для более детального изучения (mir-135b-5p). Оказалось, что повышенный уровень данной микроРНК был характерен для мышей, моделирующих ПТСР, причем именно в миндалине, а не в иных областях мозга, связанных с памятью и стрессом. Искусственное повышение локального уровня mir-135b-5p в контрольных мышах привело к усилению памяти о страшных событиях, удаленных по времени, появлению усиливаемых стрессом воспоминаний (как у мышей, моделирующих ПТСР), что привело к спонтанному обновлению памяти. Наоборот, ингибирование этой микроРНК в миндалине мышей, моделирующих ПТСР, привело к заметному снижению в замораживании воспоминаний и подавлению восстановления памяти.
Авторы статьи считают, что их гипотеза о том, что микроРНК принимает участие в хранении долговременных отдаленных воспоминаний, требует дополнительной проверки. Однако, исходя из результатов, кажется наиболее вероятным, что mir-135b-5p способствует хранению усиливаемых стрессом воспоминаний страха. Это, в свою очередь, представляет возможность выборочно отделять воспоминания, связанные именно с травматическим событием.
Более того, авторы статьи, заинтересовавшись терапевтическими возможностями обнаруженной микроРНК, выяснили, что она экспрессируется также в миндалине человека, и ее количество повышено у военных с диагнозом ПТСР, которые провели 4 месяца в Афганистане. Любопытно, что положительная регуляция mir-135b-5p была повышена именно у восприимчивых к данному стрессу людей, но не у военных из той же когорты, не продемонстрировавших развитие ПТСР в результате пребывания в зоне военных действий. Таким образом, несмотря на необходимость дальнейших исследований, предполагается, что микроРНК mir-135b-5p может быть использована в качестве биомаркера и для создания терапевтических средств на ее основе.
Автор перевода: Колодяжная А.
Источник: Sillivan, Stephanie E., et al. “microRNA regulation of persistent stress-enhanced memory.” Molecular psychiatry (2019): 1.
http://psyandneuro.ru
Ольга Демчук. Депрессия по утрам. Темная сторона личности.
