Во всем мире наблюдается рост психические расстройств, особенно таких как тревожное расстройство, биполярное расстройство, шизофрения, депрессия, расстройство аутистического спектра, синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ). Хотя точные патологические изменения еще не ясны, недавние исследования доказали, что изменения метаболических путей могут частично лежать в основе патофизиологии многих психических заболеваний. Таким образом, сейчас больше внимания уделяется метаболическим терапевтическим вмешательствам в лечении психических расстройств.
Новые данные многочисленных исследований показывают, что введение экзогенных кетоновых добавок, таких как кетоновые соли или кетоновые эфиры, приводит к быстрому и длительному питательному кетозу и метаболическим изменениям, которые могут вызывать потенциальные терапевтические эффекты в случаях расстройств центральной нервной системы (ЦНС), включая психические заболевания.
Поэтому целью данной статьи является обобщение текущей информации о добавках кетонов в качестве потенциального терапевтического инструмента при психических расстройствах.
Прием кетонов повышает уровень кетоновых тел в крови: D-β-гидроксибутират (βHB), ацетоацетат (AcAc) и ацетона. Эти соединения, прямо или косвенно, благотворно влияют на
- митохондрии,
- гликолиз,
- уровни нейротрансмиттеров,
- активность рецептора свободной жирной кислоты 3 (FFAR3),
- рецептора гидроксикарбоновой кислоты 2 (HCAR2) и гистондеацетилазы,
- функционирование NOD-подобного рецептора экспрессии воспаленного белка и белка митохондрий (UCP) пиринового домена 3 (NLRP3).
Результатом клеточных и молекулярных изменений является снижение патофизиологии, связанной с различными психическими расстройствами. Пищевой кетоз, вызванный добавками, приводит к метаболическим изменениям и улучшениям, например, митохондриальной функции и воспалительных процессах, поэтому разработка специфических дополнительных кетогенных протоколов для психиатрических заболеваний должна активно осуществляться.
Вступление
С ростом распространенности в мире психические расстройства могут проявляться в виде серьезных заболеваний, состоящих из эмоциональных, когнитивных, социальных, поведенческих и функциональных нарушений ( 1 ). Количество основных депрессивных расстройств в общей популяции составляет до 11–16% ( 2 , 3 ), биполярные расстройства присутствуют в 1% ( 4 , 5 ), шизофрения в 1% ( 6 , 7 ) и тревожное расстройство в 5–31% ( 1 ). Что касается синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ), то всемирная распространенность этого заболевания у детей / подростков и взрослых составляет около 5,3% и 2,5% соответственно ( 8 , 9), в то время как приблизительно у 1 из 59 детей был диагностирован аутизм, в Соединенных Штатах в 2018 году ( 10 ). Было продемонстрировано, что не только генетические факторы, но и факторы окружающей среды (например, инфекции, ранние травмы и наркотики), возраст, социально-демографические факторы (например, этническая принадлежность и социально-экономический статус) и сложное взаимодействие между этими факторами играют роль в патофизиология различных психических заболеваний, таких как тревожное расстройство ( 1 , 11 ), биполярное расстройство ( 5 ), шизофрения ( 6 , 12 ), большое депрессивное расстройство ( 2 , 13 , 14 ), расстройство аутистического спектра ( 15 ) и СДВГ (16 ). Была продемонстрирована тесная связь между различными психическими расстройствами, такими как тревожное расстройство и серьезное депрессивное расстройство ( 5 , 17 – 21 ).
Даже если, симптомы, характеристики и классификация различных психических расстройств описаны адекватно ( 1 , 5 , 7 , 15 , 16 , 22 ), патофизиология психических заболеваний еще не до конца изучена. Тем не менее, недавние исследования показали, что нарушение моноаминергической ( 23 – 26 ) и других нейромедиаторных систем (например, глутаматергической, пуринергической и ГАМКергической) ( 27 – 34)), в дополнение к широко распространенным изменениям очень сложных и связанных метаболических путей, частично может объяснить общее состояние.
Например, было высказано предположение, что митохондриальная дисфункция может играть важную роль ( 35 ). Митохондриальная дисфункция может снижать выработку энергии / АТФ, нарушать гомеостаз кальция, увеличивать уровни активных форм кислорода (АФК) и изменять пути апоптоза, воспалительные процессы, нейротрансмиссию, синаптическую пластичность, а также активность и связность нейронов ( 35 , 36).
Кроме того, изменения в активности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГПД) были также продемонстрированы у пациентов с психическими заболеваниями, у которых изменения могут влиять на функции митохондрий: хроническое повышение уровня глюкокортикоидов может снижать выработку митохондриальной энергии ( 35 , 37 ).
Дисрегуляция мембранных липидов может влиять на уровни провоспалительных цитокинов, а также на функцию митохондрий, ионных каналов и нейротрансмиттерных систем, участвующих в патофизиологии психических заболеваний ( 38 , 39 ). Кроме того, изменения в составе мембран жирных кислот могут изменить функцию различных рецепторов клеточной поверхности, ионных насосов и специальных ферментов, таких как 5′-нуклеотидаза, аденилатциклаза и Na +./ K + -АТФаза ( 38 , 40 ).
Повышенная активность воспалительной системы и окислительно-восстановительных путей усиливает окислительный и нитрозативный стресс, митохондриальную дисфункцию, нейродегенерацию и гибель нейронов, выработку провоспалительных цитокинов и активность оси ГПД, тогда как это может снижать нейрогенез и уровень серотонина ( 35 , 37 ).
Кроме того, исследования функциональной визуализации головного мозга продемонстрировали нарушения регионального метаболизма глюкозы в головном мозге в префронтальной коре у пациентов с расстройствами настроения, что свидетельствует о стойком гипометаболизме, особенно в лобной извилине, у пациентов с депрессией ( 41).).
Недавние транскриптомные, протеомные и метаболомические исследования также выделили аномальный церебральный глюкозный и энергетический метаболизм как один из потенциальных патофизиологических механизмов шизофрении, что повышает вероятность того, что метаболическое вмешательство может иметь терапевтическую ценность в лечении заболевания ( 42 ).
Различные метаболические изменения и их последующие эффекты могут вызывать сложные, взаимосвязанные молекулярные и клеточные процессы, которые могут приводить к различным психическим заболеваниям.
Можно сделать вывод, что изменения в нескольких интерактивных метаболических путях и их влияние на различные физиологические процессы могут в значительной степени лежать в основе патофизиологии у пациентов с психическими заболеваниями.
Действительно, если причиной таких патологий является дефектный метаболизм, то использование методов лечения, предназначенных для устранения недостатков метаболизма, известных как метаболические методы лечения, будет рациональным подходом к лечению этих заболеваний.
В процессе, известном как кетогенез, кетоновые тела [D-β-гидроксибутират (βHB), ацетоацетат (AcAc) и ацетон] катаболизируются в нормальных физиологических условиях печенью из жирных кислот в качестве источника топлива ( 43 – 45 ). Более высокие уровни кетонов вырабатываются во время голодания и развития новорожденных ( 46 , 47 ). Более того, хотя большая часть βHB, которая используется в качестве источника энергии в мозге, синтезируется в печени, синтез кетонового тела и его высвобождение астроцитами также были продемонстрированы проведенными исследованиями ( 48 , 49). Кетоновые тела могут транспортироваться в кровоток из печени, преодолевать гематоэнцефалический барьер (ВВВ), проникать в клетки мозга через монокарбоновые транспортеры, превращаться в ацетил-КоА в митохондриях и вступать в цикл Кребса ( 43 – 44 , 45 , 50 ).
Благодаря этому процессу кетоз (повышенный уровень кетоновых тел в крови) обеспечивает энергию путем метаболизма кетоновых тел до ацетил-КоА и синтеза АТФ для клеток центральной нервной системы (ЦНС) ( 43 , 51 , 52).). Это было продемонстрировано в исследованиях, которые доказали, что кетогенные диеты и добавки могут иметь терапевтический потенциал в лечении некоторых заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера ( 53 – 57 ), болезни Паркинсона ( 54 , 58 – 60 ), синдром дефицита транспортера глюкозы 1-го типа ( 61 – 63 ), боковой амиотрофический склероз ( 60 , 64 ), рак ( 44 , 58 , 65 , 66 ), эпилепсия ( 54 , 67 , 68 ), шизофрения ( 42, 69 – 74 ), тревога ( 55 , 75 – 77 ), расстройства аутистического спектра ( 78 – 81 ) и депрессия ( 69 , 77 , 82 ).
Кетогенные диеты – это диеты с высоким содержанием жиров, адекватным количеством белка и очень низким содержанием углеводов, которые могут играть важную роль при психических заболеваниях ( 69 , 73 ), вероятно, благодаря биоэнергетике, метаболизму кетонов и передаче сигналов, а также их влиянию, например, на нейроны. активность, нейротрансмиттерный баланс и воспалительные процессы ( 43 , 52 , 83 – 91 ). Строгое соблюдение пациентом кетогенной диеты является основным фактором достижения терапевтического кетоза, и часто это трудно или невозможно сделать в психиатрической популяции ( 69).).
Следовательно, введение экзогенных кетоновых добавок, включая триглицериды со средней длиной цепи (MCT), кетоновую соль (KS), сложный эфир кетона (KE) и их комбинацию с маслом MCT (например, KSMCT), представляет собой стратегию, позволяющую обойти ограничения в питании, чтобы быстро вызвать и поддерживать питательный кетоз ( 65 , 75 , 84 , 92 ).
Кетоновые тела не только усиливают энергетический метаболизм клетки посредством анаплеротических эффектов, но также подавляют окислительный стресс, уменьшают воспалительные процессы и регулируют функции ионных каналов и нейротрансмиттерных систем ( 45 , 93 , 94 ) – все процессы, вовлеченные в патофизиологию психиатрических заболеваний ( 1 ,5 , 6 , 15 , 16 , 22 ). Таким образом, существует обоснование для использования добавок экзогенного кетона, который вызывает питательное кетотическое состояние, сходное с состоянием кетогенной диеты, и может имитировать влияние кетогенной диеты на некоторые заболевания ЦНС через метаболические и сигнальные изменения, вызванные кетоновым телом ( 54 , 55 , 67 , 75 , 95 – 99 ) и эпигенетические эффекты ( 100 ).
В отличие от диабетического кетоза, который может вызывать патологические уровни βHB в крови (в диапазоне> 25 мМ) и потенциально приводить к опасному для жизни ацидозу, пищевой кетоз повышает уровень βHB в крови от нормального диапазона (0,1–0,2 мМ) до безопасного и – в во многих случаях – терапевтический диапазон (1–7 мМ: терапевтический кетоз) ( 44 , 54 , 101 ).
В то время как строгое соблюдение кетогенных диет обычно трудно соблюдать и требует четкого медицинского руководства и сильной мотивации, потребление экзогенных кетогенных агентов эффективно вызывает кетоз без особых трудностей ( 65 , 75 , 84 , 92 , 102). Кроме того, длительное потребление кетогенных диет может вызывать побочные эффекты, такие как потеря веса, нарушение менструации, замедление роста, нефролитиаз, тошнота, запор, гастрит, гиперлипидемия, гипогликемия, гиперурикемия и язвенный колит ( 44, 69 , 103 , 104 ). Следовательно, разработка более безопасного альтернативного метода с использованием предшественников кетонового тела и экзогенных кетоновых добавок, таких как кетоновая соль или кетоновый эфир, для обхода ограничений в питании является привлекательной.
Недавние исследования показали, что можно быстро увеличивать и поддерживать уровни кетоновых тел в крови дозозависимым образом как у животных, так и у людей ( 54 , 84 , 99 ) для лечения ряда заболеваний ЦНС ( 55 , 64 , 67, 75 ). Таким образом, возможно, что вызванный добавками экзогенного кетона кетоз может быть эффективным терапевтическим средством против психических заболеваний. Действительно, экзогенные кетоновые добавки оказывают модулирующее влияние на поведение и анксиолитический эффект в исследованиях на животных ( 55 , 75 , 83). Кроме того, в отличие от кетогенных диет, добавки с экзогенным кетоном относительно хорошо переносятся и могут быть составлены и титрованы для минимизации или предотвращения побочных эффектов ( 56 , 65 , 75 , 84 , 99 , 105 , 106 ).
В настоящее время имеется ограниченное количество данных, подтверждающих положительное влияние добавок экзогенных кетонов при психических заболеваниях [например, Refs. ( 55 , 75 , 76)], но использование экзогенных кетоновых добавок может быть жизнеспособной альтернативой или адъювантом фармакотерапии при лечении этих расстройств.
Следовательно, в следующем основном разделе мы даем краткий обзор метаболизма добавок экзогенного кетона, который приводит к быстрому и безопасному умеренному терапевтическому кетозу и, как следствие, может быть альтернативой кетогенному рациону для лечения психических расстройств. В следующих основных разделах резюмируется терапевтический потенциал добавок экзогенных кетонов в лечении каждого психического заболевания.
Расстройство аутистического спектра
Было продемонстрировано, что агенез мозолистого тела, изменения в объеме мозга, истончение нескольких областей коры головного мозга (например, лобной теменной доли) и снижение функциональной связности между областями мозга (например, в лобной коре) способствуют патофизиологии аутизма ( 209 – 212 ). Также было продемонстрировано, что дисфункция в глутаматергической системе (например, преувеличенная передача сигналов) ( 213 – 215 ) и ГАМКергическая система (например, снижение экспрессии ГАМК-рецептора и вызванные ГАМК ингибирующие эффекты) ( 215 , 216) может играть роль в патофизиологии расстройств аутистического спектра путем изменения баланса возбуждения / торможения. Кроме того, при аутизме также было продемонстрировано снижение уровня серотонина / аденозина в пораженных участках мозга, таких как медиальная лобная кора) ( 25 , 217 – 220 ). Нарушение иммунного ответа, воспаление и окислительный стресс также могут быть причинами расстройства аутистического спектра ( 15 , 221 ). Недавние исследования показывают, что расстройство аутистического спектра связано еще и с с воспалением, активацией глиальных клеток и повышением уровня цитокинов ( 222 – 224), с митохондриальной дисфункцией и окислительным стрессом, повышенной активностью АФК ( 79 , 225 – 227 ).
Синдром дефицита внимания и гиперактивности
Уменьшение объема мозга и серого вещества (например, в путамене и хвостатом ядре) и недерактивация или гиперактивация различных сетей мозга (например, в сети лобно-теменного и вентрального внимания и соматомоторной системы) были продемонстрированы у пациентов с СДВГ ( 228 , 229 ) , Многочисленные исследования показали, что повышенный глутаматергический тонус / уровень глутамата ( 230 ), гипофункция дофамина (например, снижение вызванного стимуляцией высвобождения дофамина) ( 26 ) и изменения ГАМКергического (например, снижение уровня ГАМК) ( 230 , 231 ), норадренергическая и серотонинергическая системы ( 16 , 232 – 235) в замешанных областях мозга могут быть причинными факторами СДВГ. Кроме того, повышенный окислительный стресс (например, повышенная продукция АФК) был продемонстрирован на крысиной модели СДВГ ( 236 ).
Авторы: Zsolt Kovács, Dominic P. D’Agostino, David Diamond, Mark S. Kindy, Christopher Rogers and Csilla Ari
proautism.info
Определение счастья весьма субъективно. Счастье – это миг, ощущение, дуновение ветра, если хотите. Та синяя птица, которую мы всю жизнь стремимся поймать. Считается, что для счастья необходимы определенные условия. Например, не конфликтовать, видеть во всем только хорошее и мирно соглашаться с оппонентом, чтобы «чего не вышло». Интересно, что именно безотказность и бескрайняя уступчивость несут в себе гораздо больше негативной энергии, чем честное «нет». Твердо отказывать в том, чего не хочется – один из шагов, ведущих к счастливой и гармоничной жизни.
Откуда берется депрессия? Еще недавно ответ был один – виновато нарушение биохимического баланса в нашем мозге, и нужно принимать лекарства, которые восстановят баланс и заставят мозг работать «правильно». Однако британский писатель Йоханн Хари пришел к другим выводам. Верны ли они?
