В 2019 г. в июньском номере Lancet Psychiatry в рубрике “Точка зрения” была опубликована статья “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”. Авторы: Марк Горовитц, исследователь из Университетского колледжа Лондона, систематически критикующий современную психиатрию, и Дэвид Тейлор, профессор психофармакологии Королевского колледжа Лондона. Статья посвящена проблеме прекращения приема СИОЗС.
Симптомы синдрома отмены СИОЗС могут отчасти напоминать симптомы тревожных расстройств или депрессии, для лечения которых назначаются эти препараты. Синдром отмены можно отличить от рецидива или рекуррентности по скорости начала (через несколько дней, а не недель), по быстрому ответу на возобновление приема СИОЗС (обычно в течение нескольких часов, иногда в течение нескольких дней), и по наличию соматических и психологических симптомов, которых не было в исходном состоянии (в том числе головокружение, тошнота и “brain zaps” см. http://psyandneuro.ru/novosti/brain-zaps/).
В среднем, как следует из 14 исследований, посвященных отмене СИОЗС, синдром отмены возникает у 53,6 % пациентов.
 

Синдром отмены СИОЗС

Сенсорные симптомы: 

• Парестезия
• Онемение
• “Brain zaps”
• Шум в ушах
• Палинопсия

 
Соматические симптомы:

• Гриппоподобные симптомы
• Сонливость
• Головная боль
• Тремор
• Потливость
• Анорексия
• Слабость
• Тахикардия

 
Аффективные симптомы:

• Раздражительность
• Тревожность или ажитация
• Снижение настроения или депрессия
• Плаксивость
• Страхи

 
Нарушение равновесия:

• Головокружение
• Нарушение координации
• Неустойчивость при ходьбе

 
Нарушения сна:

• Бессонница
• Кошмары
• Необычно яркие сновидения

 
Желудочно-кишечные симптомы:

• Тошнота
• Рвота
• Понос
• Анорексия

 
Сексуальные нарушения:

• Генитальная гиперчувствительность
• Преждевременное семяизвержение

 
Когнитивные симптомы:

• Спутанность сознания
• Снижение концентрации
• Амнезия

 

Постепенное снижение дозы СИОЗС

Клинические рекомендации говорят о том, что для предотвращения синдрома отмены, необходимо постепенно снижать дозу СИОЗС, не бросая прием одномоментно. Рекомендации NIHS, Британской ассоциации психофармакологии, MIMS, UpToDate предлагают линейное снижение дозы в течение 2-4 недель до минимальной терапевтической дозы или до половины минимальной терапевтической дозы. Флуоксетин, в соответствии с этими рекомендациями, можно отменять одномоментно или, если он принимается в высоких дозах, дозу можно снижать в течение 2 недель.
На основании результатов 9 исследований (1995-2018 гг.) можно сделать вывод о недостаточности двухнедельного периода снижения дозы для предотвращения синдрома отмены.
 

Нейробиология синдрома отмены

 
Постепенное уменьшение дозы СИОЗС дает биологическим системам больше времени для адаптации к сокращению доступных лигандов. Регуляция рецепторов, активируемых лекарством, часто бывает сниженной, или же эти рецепторы проявляют пониженную чувствительность. Резкая отмена препарата нарушает гомеостатическое равновесие, приводя к снижению стимуляции, что проявляется в виде симптомов отмены, часто противоположных по своей природе эффекту препарата. Например, для синдрома отмены трициклических антидепрессантов, производящих сильное антихолинергическее действие, характерны холинергические эффекты. Лекарства с более коротким периодом полувыведения вызывают симптомы отмены с большей частотой, большей тяжестью и более быстрым началом, по сравнению с лекарствами с более длительным периодом полувыведения, вероятно, потому что их отмена связана с более быстрым уменьшением количества доступных лигандов. Возобновление приема препарата возвращает систему к гомеостатическому равновесию.
 
Основной подход к смягчению синдрома отмены заключается в снижении скорости, с которой нарушается это равновесие, что дает время для адаптации системы к пониженному уровню лигандов, и тем самым ослабляет синдром отмены до приемлемой степени тяжести. Эта задача решается либо переходом на препарат более длительного действия перед прекращением лечения, либо медленным снижением дозы препарата с коротким периодом полувыведения.
 
Примечательно, что снижение дозы на постоянную величину (линейное снижение) вызывает более серьезные побочные эффекты с течением времени. Вероятно, это следствие гиперболического отношения “доза-реакция” между препаратом и рецептором, что типично для воздействия диазепама на рецептор γ-аминомасляной кислоты (ГАМК-А). В связи с этим рекомендации по отмене бензодиазепинов советуют по мере снижения дозы уменьшать величину, на которую снижается доза, по принципу “чем ближе к нулю, тем медленнее снижаем”.
 
Бензодиазепины рекомендуется снижать пропорционально текущей дозе (чаще всего на 10 %), меняя дозу экспоненциально, а не линейно. Например, снижение дозы диазепама с 20 мг на 10 % в неделю означает, что в течение первой недели принимается доза на 2 мг меньше, т. е. 18 мг. На второй неделе доза снижается на 1,8 мг (10 % от 18) до 16,2 мг, на третьей неделе на 1,62 (10 % от 16,2) и т. д. Таким образом в сумме снижение на третьей неделе составит 5,42 мг. Снижение дозы по такому экспоненциальному графику производит линейное уменьшение эффекта на рецептор. Снижение продолжается до дозы значительно ниже минимальной терапевтической дозы (которая может показаться совсем мизерной) прежде чем полностью прекратить прием препарата.
 
Поскольку считается, что симптомы синдрома отмены ослабевают из-за гомеостатической адаптации к пониженному уровню препарата, рекомендуется сделать паузу перед снижением дозы. Поскольку точные сроки адаптации не изучены, большинство рекомендаций по отмене разработаны на основе клинического опыта; консенсус предполагает период 1-4 недели между снижениями дозы.
 

Нейробиология отмены СИОЗС

 
Синдром отмены СИОЗС объясняется относительным недостатком серотонина в процессе адаптации серотонинергических рецепторов. Прием СИОЗС снижает плотность серотонинергических рецепторов у крыс, также было показано, что у людей даже кратковременное введение СИОЗС снижает чувствительность серотониновых рецепторов в коре мозга. Также определенную роль играет реверсирование эффектов, которые производят СИОЗС на другие нейротрансмиттеры, в числе которых норадреналин, глутамат и ГАМК.
 
Ролью серотонина в координации функций сенсорной и вегетативной нервной систем с двигательной активностью объясняются некоторые проявления синдрома отмены СИОЗС. Снижение стимуляции серотонинового рецептора в ядрах шва, как предполагается, играет роль в возникновении головокружения, тошноты и сонливости при синдроме отмены.
 
Нарушение регуляции сомато-сенсорных функций может привести к парестезии, тогда как двигательные расстройства (например, дистония) могут быть вызваны изменением дофаминергической функции. Некоторые аспекты синдрома отмены СИОЗС можно отнести к нейрональным изменениям в тканях вне мозга, принимая во внимание то, что серотонинергические рецепторы присутствуют в сосудистой сети и кишечнике.
 

Фармакологические принципы снижения дозы СИОЗС

 
ПЭТ-исследования, в которых лиганд был связан с транспортерами серотонина, показали, что кривая зависимости доза-реакция между СИОЗС и транспортерами серотонина соответствует типичной гиперболической зависимости, возникающей в силу Закона действующих масс.
 
Поэтому вполне вероятно, что линейное снижение дозы вызовет тяжелый синдром отмены, т. к. снижение ингибирования транспортера серотонина с каждым шагом будет становится более и более значительным. Например, уменьшение дозы циталопрама с 20 мг на 5 мг приведет к гиперболически растущему ослаблению ингибирования транспортера серотонина: абсолютное снижение ингибирования транспортера серотонина на 3 % с сокращением лозы с 20 мг до 15 мг, на 6 % – с 15 мг до 10 мг, на 13 % – с 10 мг до 5 мг; на 58 % – с 5 мг до 0 мг. Даже уменьшение дозы с 2,5 мг до 0 мг приведет к абсолютному снижению ингибирования транспортера серотонина на 42,9 %, а снижение с 1,25 мг до 0 мг – к снижению на 28 % (больше, чем в результате уменьшения дозы с 40 мг до 5 мг, приводящего к снижению на 27,3 %). Такие значительные ослабления ингибирования транспортера серотонина могут быть причиной ухудшения симптомов синдрома отмены, которое пациенты испытывают ближе к концу периода отмены.
 
Чтобы добиться линейного снижения фармакологического эффекта, нужно снижать дозу гиперболически. Вместо того чтобы уменьшать дозу на фиксированную величину, дозу следует уменьшать в соответствии с фиксированным интервалом изменения биологического эффекта. Например, для того чтобы постепенно уменьшать занятость транспортера серотонина на 10 %, снижение дозы циталопрама должно быть таким: 20 мг, 9,1 мг, 5,4 мг, 3,4 мг, 2,3 мг, 1,5 мг, 0,8 мг, 0,4 мг, 0 мг.
 

Гиперболическое снижение дозы в клинической практике

 
Мы предполагаем, что подходящая конкретному пациенту схема отмены может быть определена пробным снижением дозы СИОЗС, приводящем к уменьшению занятости транспортера серотонина на 10 % (или на 5 %, из соображений предосторожности), с последующим наблюдением за симптомами синдрома отмены. 10-процентное снижение занятости транспортера серотонина предлагается потому что оно соответствует уменьшению терапевтической минимальной дозы приблизительно в 2 раза (например, с 20 мг до 10 мг циталопрама), что хорошо переносится большинством пациентов. Если через месяц у пациента не будет признаков синдрома отмены, то можно снижать дозу так, чтобы занятость транспортера серотонина каждый месяц уменьшалась на 10 %.
 
СИОЗС нужно снижать так, чтобы финальный шаг к нулю был равен или был меньше величины, на которую снижалась доза на предыдущем этапе. Это делается тогда, когда доза соответствует примерно 10-процентной занятости транспортера серотонина. Это очень маленькая доза – например 0,4 мг циталопрама.
 
Сложно сказать, каким должен быть оптимальный интервал между снижениями дозы. Фармакокинетика всех СИОЗС, за исключением флуоксетина, такова, что их стабильный уровень достигается через 5-14 дней после снижения дозы. Было бы разумно продолжать наблюдение за отсроченными эффектами отмены в течение 4 недель после снижения дозы СИОЗС.
 

Практическая польза гиперболического снижения дозы

 
Предложенная модель освобождает от возникающей при отмене СИОЗС неопределенности по вопросу, какую стратегию использовать – микро-снижение или мини-снижение. Микро-снижение – это мизерное уменьшение дозы СИОЗС каждый день или каждую неделю. Мини-снижение – это уменьшение дозы с более значительным шагом и более длительными интервалами (несколько недель). Мини-снижение связано с более выраженным симптомами синдрома отмены, которые могут длиться несколько недель после отмены препарата. При микро-снижении происходит кумулятивное накопление и наложение побочных эффектов. Из-за особенностей этой процесса становится сложно определить, какое именно снижение дозы спровоцировало появление симптомов.
 
В следующем номере Lancet Psychiatry были опубликованы письма в редакцию с отзывами на статью “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”. Авторы первой заметки представляют Университет Лестера (Великобритания) и Бломенбургскую психиатрическую клинику (Германия). Они обращают внимание на три момента (Kronenberg G, Desai D, Anghelescu I. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019 Jul; 6(7):560).
 
Во-первых, известно о роли плацебо-эффекта в том, как пациент отвечает на лечение депрессии легкой и умеренной степени. Должен существовать и ноцебо-эффект, связанный с ожиданием ухудшения состояния из-за прекращения приема СИОЗС.
 
Во-вторых, следует отделять синдром отмены от симптомов болезни (например, от рецидива депрессии или рекуррентной депрессии). Проблема осложняется тем, что СИОЗС часто назначают пациентам, чьи симптомы отличаются от симптоматики депрессивного расстройства. На данный момент не существует доказательств того, что синдром отмены СИОЗС может длиться месяцами или годами. Это как минимум сомнительно. В исследовании парламентской группы по вопросу зависимости от рецептурных препаратов (APPG for Prescribed Drug Dependence), опубликованном в 2018 г., на которое ссылаются авторы статьи “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”, приводятся лишь результаты онлайн-опроса людей, которые считают, что они переживают синдром отмены психотропных препаратов.
 
В-третьих, отмена СИОЗС может быть оправдана во многих ситуациях (например, из-за побочных действий, лекарственных взаимодействий, во время беременности, перед операцией). Кроме того, часто антидепрессанты назначаются врачами общей практики, что затрудняет следование сложному графику снижения дозы.
 
Второй отзыв написан специалистами из Университета Техаса, Института психиатрии, психологии и нейронауки Королевского колледжа Лондона, Университета Саутгемптона, Оксфордского университета (Selvaraj S, Jauhar S, Baldwin DS, Cowen PJ, Goodwin G, Hayes JF, Nutt DJ, Veronese M, Young AH. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):560-561)
 
Авторы статьи  “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены” считают, что по уровню вещества в крови и данным ПЭТ можно прогнозировать тяжесть синдрома отмены. Однако в статье не доказано, что существует корреляция между изменением уровня вещества в крови и симптомами синдрома отмены. Ни одно из известных нам ПЭТ-исследований не говорит о связи занятости транспортера серотонина с ответом на лечение в терапевтических дозах. Соответственно, доказать связь с синдромом отмены еще сложнее.
 
Гиперболическая кривая, составленная на основании данных о транспортере серотонина, дозе и концентрации в крови (полученных при изучении здоровых добровольцев и пациентов с минимальным опытом приема антидепрессантов), не имеет никакого отношения к людям, принимающим СИОЗС долгое время, или к тем, кто переживает длительный синдром отмены.
 
Непонятно, как ПЭТ-исследования, посвященные ГАМК и дозам диазепама, могут повлиять на интерпретацию данных о серотонине и СИОЗС, ведь действие ГАМК и серотонина довольно сильно отличаются друг от друга.
 
Частота возникновения и тяжесть синдрома отмены остается дискуссионным вопросом. Проблема в том, что симптомы заметно варьируются в зависимости от препарата, встречаются реже в плацебо-контролируемых исследованиях, а в открытых исследованиях без ослепления симптомы обычно особенно тяжелые. К сожалению авторы статьи некритично отнеслись к информации о частоте синдрома отмены.
 
Мы согласны с тем, что схема постепенной отмены должна подбираться индивидуально. Но вряд ли практикующим врачам поможет объяснение синдрома отмены теоретическими нейробиологическими изменениями с сомнительной клинической значимостью.
 
Авторы третьего комментария представляют Университет Неймегена (Нидерланды), Голландскую королевскую фармацевтическую ассоциацию, Голландскую коллегию врачей общей практики (Ruhe HG, Horikx A, van Avendonk MJP, Groeneweg BF, Woutersen-Koch H; Discontinuation of Antidepressants Taskforce. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):561-562)
 
В Нидерландах обсуждение проблемы, которой посвящена статья, побудило представителей Голландской королевской фармацевтической ассоциации, Голландской коллегии врачей общей практики, Голландской психиатрической ассоциации и пациентской организации MIND сформулировать рекомендации по отмене СИОЗС и СИОЗСиН. Независимо от авторов статьи “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”, но, руководствуясь теми же идеями, мы предложили снижать дозы СИОЗС и СИОЗСиН гиперболически.
 
Этапы прекращения приема СИОЗС и СИОЗСиН при наличии одного или более факторов риска тяжелого синдрома отмены (доза – мг/день) 

	Циталопрам	Эсциталопрам	Флувоксамин	Пароксетин	Сертралин	Дулоксетин	Венлафаксин
Шаг 1	20	10	50	20	50	60	75
Шаг 2	10	5	30	10	25	30	37,5
Шаг 3	6	3	20	7	15	15	20
Шаг 4	4	2	15	5	10	10	12
Шаг 5	3	1,5	10	3	7,5	6	7
Шаг 6	2	1	5	2	5	4	5
Шаг 7	1	0,5	2,5	1	2,5	2	3
Шаг 8	0,5	0,25	0	0,5	1,25	1	2
Шаг 9	0	0		0	0	0	1
Шаг 10							0

 
Расчеты сделаны, исходя из желаемого снижения занятости транспортера серотонина на 10 % на каждом этапе, в соответствии с Уравнением Михаэлиса- Ментен. Временной интервал между шагами должен определяться в зависимости от состояния пациента.
 
Оптимальная частота синдрома отмены неизвестна, и не всем пациентам нужно следовать гиперболической модели снижения дозы. Мы определили три фактора риска развития синдрома отмены антидепрессантов:
 

1. Доза выше минимальной эффективной дозы
2. Появление симптомов синдрома отмены в дни, когда прием препарата был по тем или иным причинам прерван
3. История неудачных попыток прекратить прием СИОЗС или СИОЗСиН.

 
Снижение дозы с шагом в 1 месяц может быть очень эффективным, но в то же время это очень консервативная и очень продолжительная схема. В тех случаях, когда востребована гиперболическая модель, мы предлагаем изначально делать шаг в 1 неделю, а потом следить за состоянием пациента. Если появляются тяжелые симптомы, то следует вернуться к той дозе, на которой симптомов синдрома отмены не было, и продолжить медленное снижение дозы.
 
Завершает рубрику ответ самих авторов статьи (Horowitz MA, Taylor D. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms – Authors’ reply. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):562-563)
 
Утверждение о том, что изменение уровня вещества в крови не связано с симптомами синдрома отмены, бездоказательно. Чем резче снижается концентрация антидепрессанта с коротким периодом полувыведения в крови, тем тяжелее симптомы и тем быстрее они проявляются. В исследовании 2000 г., не обнаружившем корреляцию симптомов синдрома отмены с изменением концентрации конкретных антидепрессантов в крови, тем не менее, говорится, что в целом в группе препаратов статистически значимая корреляция существует. Ослабление воздействия антидепрессантов на рецепторы головного мозга, вероятно, является ключевым фактором появления симптомов, и концентрация вещества в крови может неточно отражать степень воздействия вещества на мозг из-за ряда индивидуальных фармакокинетических особенностей.
 
Наши критики утверждают, что гиперболическое отношение между дозой и занятостью транспортера серотонина не сохраняется при долговременном курсе лечения. Мы согласны с тем, что при длительном курсе антидепрессантов, вероятно, происходит нейроадаптация. Однако это не отменяет Закон действующих масс; произойдет сдвиг кривой доза-реакция, но сохранится ее гиперболическая форма. Закон действующих масс – фундаментальный фармакологический принцип, объясняющий резкое усиление эффекта маленьких доз лекарства, который выравнивается по мере насыщения рецепторов.
 
Что касается аналогии с отменой бензодиазепинов: Закон действующих масс действует по отношению к представителям разных видов существ, к разным классам препаратов, разным рецепторам. Поэтому мы считаем, что снижение дозы следует проводить в соответствии с активностью рецептора, как это делают с бензодиазепинами, а не просто линейно уменьшать дозу.
 
Исследований синдрома отмены мало, поэтому приходится работать с потенциально нерепрезентативными выборками. В то же время не нужно преувеличивать неопределенность представлений о частоте и степени тяжести синдрома отмены.
 
Ноцебо-эффект может играть роль в развитии синдрома отмены. Но этот синдром наблюдается в исследованиях с двойным ослеплением, более того, наличие определенных симптомов, таких как “brain zaps”, заставляет сомневаться в значимости ноцебо-эффекта.
 
Автор перевода: Филиппов Д.С.
 
Источник: Horowitz MA, Taylor D Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019; 6: 538-546
http://psyandneuro.ru