Метка: лекарства

Применение депривации сна для выведения людей из тяжелой депрессии может показаться нелогичным, но в некоторых случаях 
Первый признак того, что что-то происходит, — руки Анджелины. Болтая по-итальянски с медсестрой, она начинает жестикулировать, имитировать тычки и водить в воздухе пальцами. По прошествии нескольких минут Анджелина становится все возбужденнее, и я замечаю в ее голосе музыкальность, которой, я уверена, раньше не было. Морщины на ее лбу смягчаются, а сжатие и растягивание губ, движение глаз говорят мне о ее душевном состоянии гораздо больше, чем смог бы любой переводчик.
Анджелина оживает — именно тогда, когда мое тело начинает уставать. Время два часа ночи, и мы сидим на ярко освещенной кухне в психиатрической больнице в Милане, поедая спагетти. Я ощущаю ноющую боль в глазах и почти вырубаюcь, а Анджелина не пойдет спать еще в течение как минимум 17 часов, и я готовлюсь к тому, что ночь будет долгой. Чтобы я не сомневалась в ее решимости, Анджелина снимает очки, смотрит прямо на меня и при помощи пальцев раздвигает свои морщинистые веки. «Occhi aperti», — произносит она. Глаза открыты.
Это вторая из трех ночей, когда Анджелина намеренно не дает себе уснуть.

Может показаться, что для человека с биполярным расстройством, который последние два года провел в глубокой депрессии, это последнее, что нужно, и все же Анджелина — и ее лечащие врачи — надеются, что мера принесет ей спасение.

В течение двух десятилетий Франческо Бенедетти, заведующий отделением психиатрии и клинической психобиологии в больнице Сан-Раффаэле в Милане, исследовал так называемую wake therapy («терапия бодрствованием») в сочетании с воздействием ярким светом и литием в качестве лечения депрессии в случаях, когда таблетки не помогают. Вслед за ним психиатры США, затем Великобритании и других стран Европы начинают обращать внимание на метод, применяя в клиниках свои вариации подобного лечения. Эта «хронотерапия», судя по всему, работает — заводит инертные биологические часы. Кроме того, лечение проливает новый свет на патологию, лежащую в основе депрессии, и в целом на функционирование сна.

«Депривация сна оказывает противоположный эффект на здоровых людей и людей с депрессией», — говорит Бенедетти. Если вы здоровы и не спите, у вас будет дурное настроение. Но если вы страдаете депрессией, депривация сна может вызвать немедленное улучшение настроения и когнитивных способностей.

И все же врач добавляет, что тут есть загвоздка: как только вы уснете и наверстаете эти пропущенные часы сна, есть 95 % вероятности того, что болезнь вернется.
Антидепрессантоподобный эффект депривации сна впервые был упомянут в опубликованном в 1959 году в Германии докладе. Молодой ученый из Тюбингена Буркхард Пфлуг изучил эффект в своей докторской работе и последующих исследованиях в ходе 1970-х годов. Систематически лишая сна пациентов с депрессией, он подтвердил, что одна ночь бодрствования может выдернуть человека из депрессивного состояния.
Бенедетти увлекся этой методикой в бытность молодым психиатром в начале 1990-х годов. Несколькими годами ранее в продажу поступил прозак, провозгласив революцию в лечении депрессии.

Однако такие лекарства, как прозак, редко испытывали на людях с биполярным расстройством. С тех пор горький опыт научил Бенедетти, что в случае пациентов с биполяркой антидепрессанты в большинстве случаев неэффективны.

Пациенты Бенедетти отчаянно нуждались в альтернативе таким таблеткам, а у его руководителя Энрико Смеральди про запас имелась кое-какая идея. Прочитав ряд ранних работ на тему терапии депривацией сна, он протестировал теории на собственных пациентах и получил положительные результаты. «Мы поняли, что это работает, — вспоминает Бенедетти. — Пациентам с чудовищными историями болезни немедленно становилось легче. Моя задача заключалась в том, чтобы закрепить это улучшение».
Он с коллегами обратился за идеями к научной литературе. В некоторых американских исследованиях утверждалось, что литий может продлить эффект депривации сна, и они изучили этот вопрос.

Врачи обнаружили, что 65 % пациентов, принимающих литий, демонстрировали устойчивую положительную реакцию на депривацию сна в течение трех месяцев — в сравнении с всего лишь 10 % тех, кто лекарство не принимал.

Поскольку даже короткий сон мог подорвать эффективность лечения, они также начали искать новые способы не давать пациентам спать ночью и черпали вдохновение из авиационной медицины, которая для сохранения бдительности пилотов применяла яркий свет. Это усилило эффективность депривации сна — в той же степени, что и литий.
«Мы решили дать больным полный набор, и результаты были великолепны», — комментирует Бенедетти. В конце 1990-х годов они уже в рабочем порядке лечили больных тройной хронотерапией: депривация сна, литий и свет. Сна лишали через день в течение недели, а воздействие ярким светом в течение получаса каждое утро продолжалось еще в течение двух недель — эту схему они применяют и поныне.

«Это можно воспринимать не как лишение людей сна, а как модицифицированный или расширенный период бодрствования от 24 до 48 часов, — говорит Бенедетти. — Люди ложатся спать через две ночи на третью, но когда наконец засыпают, могут спать столько, сколько захочется».

Впервые больница Сан-Раффаэле ввела тройную хронотерапию в 1996 году. С тех пор там таким образом лечили почти тысячу пациентов с биполярной депрессией — многие из которых не реагировали на лечение антидепрессантами. Результаты говорят сами за себя: по самым последним данным, 70 % больных с устойчивой к лекарствам биполярной депрессией положительно реагировали на тройную хронотерапию в течение недели, а у 55 % было отмечено устойчивое улучшение спустя месяц.

Антидепрессанты могут начать действовать лишь спустя месяц и больше, а до того могут повышать риск самоубийства. Хронотерапия же дает немедленное и сохраняющееся ослабление мыслей о суициде даже после всего одной бессонной ночи.

Впервые Анджелине диагностировали биполярное расстройство 30 лет назад, когда ей было почти сорок. Диагноз последовал за периодом интенсивного стресса: у мужа были проблемы на работе, и они переживали, хватит ли денег на содержание себя и детей. Анджелина погрузилась в депрессию, которая длилась почти три года. С тех пор ее настроение колеблется, но обычно ей скорее плохо, чем хорошо. Анджелина принимает целый арсенал лекарств — антидепрессанты, стабилизаторы настроения, таблетки против тревожности и снотворные, что ей не нравится, потому что из-за этого она ощущает себя больной, хотя и признает, что она и есть больная.
Она говорит, что если бы я познакомилась с ней три дня назад, я бы ее не узнала. Анджелина не хотела ничего делать, перестала мыть голову и краситься, начала попахивать. Мысли о будущем вызывали у нее тоску.
После первой ночи без сна Анджелина ощутила в себе больше сил, но это чувство ослабло после восстановительного сна. И все же сегодня она почувствовала достаточно сил и желания посетить перед моим приездом парикмахера. Я делаю Анджелине комплимент, она гладит себя по крашеным золотистым кудрям и благодарит меня за то, что я заметила.
В три часа ночи мы перемещаемся в освещенную комнату, и кажется, что мы попали в разгар полудня.

Яркие лучи солнца пробиваются в окна над нами, и их свет падает на расставленные в ряд возле стены кресла. Разумеется, это иллюзия: голубое небо и яркое солнце — это всего лишь крашеный пластик и очень яркое освещение, но эффект от них все равно очень бодрящий.

Кажется, что я лежу днем в шезлонге, жары только не хватает.
Когда я с помощью переводчика беседовала с Анджелиной семью часами ранее, она отвечала с совершенно каменным лицом. Теперь, в 3:20 ночи, она улыбается и даже пытается поговорить со мной на английском, которого якобы не знает. К наступлению рассвета Анджелина рассказывает мне, что начала писать историю своей семьи, и предлагает погостить у нее на Сицилии.

Как такая простая штука, как бодрствование ночью, может вызывать подобные изменения? Понять этот механизм непросто: мы все еще не полностью понимаем природу депрессии и функцию сна (оба феномена задействуют несколько различных областей мозга). Однако последние исследования проливают свет на некоторые вещи.

Активность мозга людей с депрессией во время сна и бодрствования выглядит иначе, чем активность мозга здоровых людей.

Считается, что днем стимулирующие бодрствование сигналы из системы циркадианного ритма (наших внутренних 24-часовых биологических часов) помогают нам противиться сну, а ночью их подменяют сигналы, стимулирующие отход ко сну. Клетки мозга также функционируют циклами: больше возбуждаются в ответ на стимуляцию во время бодрствования, а во время сна это возбуждение затихает. Однако у больных депрессией и биполярным расстройством эти колебания затупляются или отсутствуют.
Депрессию также связывают с измененными ритмами гормональной секреции и температуры тела — и чем тяжелее состояние, тем выше степень нарушения. Эти ритмы также регулируются циркадианной системой тела, которую контролирует набор белков, закодированный «часовыми генами». Они отвечают за сотни различных клеточных процессов, позволяя им сверять друг с другом время, а также включаться и выключаться. Циркадианные часы тикают в каждой клетке вашего тела, включая клетки мозга, и координируются областью мозга под названием супрахиазматическое ядро, которое реагирует на свет.

«Когда человек находится в тяжелой депрессии, его циркадианные ритмы плоски, мелатонин не повышается утром, а кортизол вечером не падает, как должен»,

— поясняет Стейнн Стенгримссон, психиатр университетской больницы в Гётеборге, Швеция. Сейчас он проводит испытания терапии бодрствования.
Исцеление от депрессии связывают с нормализацией этих циклов. «Я думаю, что депрессия может быть одним из следствий этого уплощения циркадианных ритмов и гомеостаза в мозге, — рассуждает Бенедетти. — Лишая сна пациентов с депрессией, мы восстанавливаем циклический процесс».
Но как происходит это восстановление? Возможен вариант, что пациентам в депрессии просто нужно это желание уснуть для запуска вялой системы. Считается, что позыв ко сну возникает из-за постепенного выделения аденозина в мозге. Он накапливается в течение дня и крепится к аденозиновым рецепторам в нейронах, вызывая в человеке ощущение сонливости. Лекарства, воздействующие на эти рецепторы, имеют тот же эффект, тогда как препараты, блокирующие их, — типа кофеина — отбивают желание спать.

Чтобы узнать, лежит ли этот процесс в основе антидепрессивного эффекта длительного бодрствования, ученые из Университета Тафтса в Массачусетсе ввели мышам с симптомами депрессии вещество, которое стимулирует аденозиновые рецепторы, — имитировали то, что происходит во время депривации сна. Спустя 12 часов грызунам стало легче — ученые поняли это, измерив то, сколько времени они проводили в попытке побега, если их вынуждали плавать или подвешивали за хвостики.

Мы также знаем, что лишение сна оказывает и иное воздействие на мозг в состоянии депрессии. Оно провоцирует изменения в балансе нейротрансмиттеров в областях, которые регулируют настроение, и восстанавливает нормальную активность в зонах, отвечающих за переработку эмоций, усиливая связь между ними.

Бенедетти и его команда обнаружили, что если терапия бодрствования запускает ленивый циркадианный ритм, то поддерживать этот процесс помогают литий и световая терапия. Литий в течение многих лет использовался в качестве нормализатора настроения — при этом никто толком не понимал, как он действует, но известно, что вещество провоцирует экспрессию белка под названием Per2, который отвечает за молекулярные часы в клетках.
Яркий свет меж тем меняет ритмы супрахиазматического ядра, а также более явно усиливает активность в отвечающих за переработку эмоций зонах мозга. Американская психиатрическая ассоциация утверждает, что в лечении несезонной депрессии световая терапия так же эффективна, как большинство антидепрессантов.

Невзирая на многообещающие результаты в лечении биполярного расстройства, в других странах терапия бодрствования приживается медленно.

«Циник скажет: это потому, что ее нельзя запатентовать», — говорит Дэвид Вил, психиатр из South London and Maudsley NHS Foundation Trust.
Действительно, Бенедетти никогда не получал финансирования от фармкомпаний на свои испытания хронотерапии. Вместо этого он до последнего времени полагался на правительственное финансирование, которого зачастую не хватало. Его текущее исследование финансирует Евросоюз. Бенедетти саркастически отмечает, что если бы он последовал общепринятым путем и принял отраслевые деньги для проведения клинических испытаний со своими пациентами, то, вероятно, жил бы сейчас не в маленькой двухкомнатной квартире и водил бы не Honda Civic 1998 года выпуска.
Пристрастие к медикаментозным решениям способствовало тому, что хронотерапия неизвестна многим психиатрам. Кроме того, сложно найти подходящее плацебо для депривации сна или яркого света, что значит, что крупных рандомизированных исследований с проверкой результатов в группе плацебо не проводилось. Поэтому распространен скептицизм насчет эффективности такого лечения. «Хотя интерес растет, я не думаю, что сейчас в рабочем порядке часто используется такая терапия — нужно больше свидетельств ее эффективности, а также есть практические сложности в применении вещей типа депривации сна», — комментирует Джон Геддес, профессор эпидемиологической психиатрии Оксфордского университета.
Но даже в этих условиях интерес к процессам, лежащим в основе хронотерапии, начинает расти. В Великобритании, США, Дании и Швеции психиатры изучают хронотерапию в качестве метода лечения общей депрессии. «Множество из проведенных исследований очень нерепрезентативны, — говорит Вил, который сейчас планирует провести в одной из лондонских больниц исследование на предмет целесообразности и реализуемости такой терапии. — Нам нужно продемонстрировать, что она реализуема и что она может людям подойти».
На настоящий момент исследования дают смешанные результаты. Клаус Мартини, исследующий нелекарственные методы лечения депрессии в Копенгагенском университете в Дании, опубликовал результаты двух исследований, которые рассмотрели эффективность в лечении общей депрессии депривации сна совместно с ежедневным утренним воздействием яркого света и регулярным временем отхода ко сну.

В первом исследовании 75 пациентам давали антидепрессант дулоксетин [в России он продается под названием «Симбалта». — Прим. пер.] в сочетании либо с хронотерапией, либо с ежедневными физическими упражнениями. Спустя неделю симптомы 41 % участников группы хронотерапии ослабли в два раза — в сравнении с 13 % второй группы.

После 29 недель 62 % бодрствующей группы не демонстрировали никаких симптомов в сравнении с 38 % тех, кто был в группе с упражнениями.
Во втором исследовании Мартини тяжелым стационарным больным с депрессией, которые не реагировали на лечение лекарствами, предложил тот же самый набор хронотерапии (вдобавок к препаратам и психотерапии). Спустя неделю пациентам в группе хронотерапии стало значительно лучше, чем пациентам, которые получали стандартное лечение, однако в последующие недели контрольная группа нагнала первую.
Никто еще не сравнивал терапию бодрствования напрямую с антидепрессантами, а также не испытывал ее в сравнении со световой терапией или одним приемом лития. Но даже если она эффективна лишь для меньшинства, многие люди с депрессией — и психиатры — могут посчитать идею о безлекарственном лечении привлекательной.
«Вот я сторонник медикаментозного лечения, и мне все равно нравится иметь опцию, которая не задействует препараты», — говорит Джонатан Стюарт, профессор клинической психиатрии в Колумбийском университете в Нью-Йорке. Сейчас он проводит испытания терапии бодрствования в Психиатрическом институте штата Нью-Йорк. В отличие от Бенедетти Стюарт не дает пациентам спать лишь одну ночь: «Не думаю, что много кто согласится пробыть в больнице три ночи, плюс для этого нужно много медперсонала и ресурсов». Вместо этого он применяет «опережение по фазе», где в ходе дней после бессонной ночи время отхода ко сну и пробуждения отодвигается на более ранний срок. Стюарт лечил по такой схеме 20 больных, и 12 продемонстрировали реакцию — большинство в ходе первой недели.

Подобная терапия может также послужить профилактикой: недавние исследования указывают на то, что подростки, чьим родителям удается настоять на более раннем отходе ко сну, меньше подвержены риску депрессии и менее склонны к суицидальным мыслям.

Как и в случае со световой терапией и депривацией сна, точный механизм здесь неясен, но исследователи полагают, что большее совпадение между временем сна и естественным циклом света и темноты имеет большое значение.
Однако «фазоопережающий сон» пока широко не используется. Стюарт признает, что он подходит не всем. «В случае тех, с кем это работает, это чудесное исцеление. Но, так же, как и с прозаком, лучше от него становится не всем, — соглашается он. — Моя проблема в том, что я не могу знать заранее, кому он поможет, а кому нет».
Депрессия может поразить любого, но мы видим все больше свидетельств тому, что генетические вариации, способные нарушить циркадианную систему, делают некоторых более уязвимыми. Некоторые изменения в часовых генах связывают с повышенным риском развития расстройств настроения.
Также проблему может осложнить стресс. Наша реакция на него во многом контролируется гормоном кортизолом, который жестко регулируется циркадианными ритмами, но и сам кортизол напрямую влияет на настройку наших циркадианных часов.

Так что если у вас слабые «внутренние часы», дополнительное бремя стресса может опрокинуть систему целиком.

У мышей можно вызвать симптомы депрессии, постоянно подвергая их болевому раздражителю типа удара электрическим током, от которого они не могут скрыться, — этот феномен называется «выученная беспомощность». Перед лицом постоянного стресса животные в итоге сдаются и демонстрируют депрессивное поведение. Когда психиатр из Калифорнийского университета в Сан-Диего Дэвид Уэлш проанализировал мозг мышей с депрессией, он обнаружил нарушение циркадианных ритмов в двух ключевых областях цепи вознаграждения — системы, которая играет критическую роль в развитии депрессии.
Однако Уэлш также продемонстрировал, что нарушения циркадианной системы сами по себе могут вызывать симптомы депрессии. Когда он отключил ключевой часовой ген в здоровых мышах, животные стали выглядеть точно так же, как мыши с депрессией, которых он изучал ранее. «Этим не надо учиться ощущению беспомощности, они уже беспомощны», — комментирует ученый.

Так если нарушенные циркадианные ритмы — это вероятная причина депрессии, что можно сделать для ее предотвращения? Возможно ли укрепить циркадианные часы с целью повысить психологическую устойчивость вместо того, чтобы лечить симптомы депрессии депривацией сна?

Мартини полагает, что да. Сейчас он изучает, может ли регулярный режим предотвратить возвращение болезни у пациентов с депрессией после их излечения и выписки: «Обычно тут и начинаются неприятности. После выписки депрессия возвращается».
45-летний Петер из Копенгагена борется с депрессией с подросткового возраста. Как в случае Анджелины и многих других больных этим расстройством, первый эпизод последовал за стрессом и потрясениями. Сестра, которая его воспитала, уехала из дома, когда ему было 13, и он остался с равнодушной матерью и отцом, который сам страдал тяжелой депрессией. Вскоре после этого отец умер от рака — еще один удар. Отец скрывал печальный прогноз и поделился им лишь за неделю до своей смерти.

Петер лежал в больнице шесть раз, включая месяц в апреле прошлого года. «В некотором смысле пребывание в больнице — это облегчение», — говорит он.

Однако Петер ощущает вину перед своими сыновьями семи и девяти лет: «Младший сказал, что пока я был в больнице, он каждую ночь плакал, потому что меня не было и я не мог его обнять».
Когда Мартини рассказал Петеру о своем исследовании, тот с радостью согласился принять участие. Идея состояла в том, чтобы укрепить циркадианные ритмы, сделав более регулярным его режим сна, бодрствования, приема пищи и физической активности, а также увеличением времени, проводимого вне дома при дневном свете.
В течение месяца после выписки из больницы в мае Петер носил на себе устройство, которое отслеживало его активность и сон, и регулярно заполнял вопросники о своем настроении. Если в его рутине были отклонения, он получал звонок и рассказывал, что произошло.
Я знакомлюсь с Петером и шучу насчет загара на его лице. Очевидно, он серьезно относился к своему девайсу. Петер смеется: «Да, я хожу гулять в парк, а если погода хорошая, отвожу детей на пляж или детскую площадку, там я подвергаюсь воздействию солнечного света — и это улучшает мое настроение».
Это не единственные перемены в его жизни.

Теперь Петер каждый день встает в шесть утра и помогает жене с детьми. Он завтракает, даже если не голоден, обычно это мюсли с йогуртом. Он не спит днем и старается лечь в десять вечера.

Если Петер просыпается ночью, он практикует «безоценочное осознавание» — такой технике его научили в больнице.

Мартини загружает данные в компьютер. Он подтверждает более ранний подъем и отход ко сну и демонстрирует улучшение качества сна, что отражается на настроении. Сразу после выписки средний показатель был от 6 до 10, но после двух недель он вырос до постоянных 8–9, а однажды был даже 10 баллов. В начале июня Петер вернулся на работу. «Рутина действительно помогла мне», — признает он.
Пока Мартини привлек к испытаниям лишь 20 пациентов, но уже стремится к цифре 120. Пока рано предполагать, сколько из них отреагируют на терапию так же хорошо, как Петер (а также будет ли сохраняться его стабильное психологическое состояние). Однако в любом случае свидетельств тому, что правильный режим сна может помочь душевному самочувствию, становится все больше.
По результатам исследования, опубликованного в сентябре 2017 года в журнале Lancet Psychiatry (крупнейшего на настоящий момент рандомизированного исследования психологической интервенции), страдающие бессонницей люди, которые прошли 10-недельный курс когнитивно-поведенческой терапии с целью решения проблем со сном, показали значительное снижение паранойи и галлюцинаторного опыта.

У них также ослабли симптомы депрессии и тревожности, они стали видеть меньше кошмаров, лучше себя чувствовать и лучше функционировать.

Сон, режим и дневной свет. Такая простая формула, и ее легко принимать как данность — и потому недооценивать. Но вообразите, что она действительно может снижать число случаев заболевания депрессией и помогать людям быстрее после болезни восстанавливаться. Это не только улучшит качество жизни бессчетного числа людей, но и сэкономит деньги в сфере здравоохранения.
Бенедетти предостерегает, что терапию бодрствования не следует пробовать дома самим. В особенности тем, кто страдает биполярным расстройством, потому что депривация сна может спровоцировать маниакальный эпизод (хотя, по его опыту, риск меньше, чем при приеме антидепрессантов). Кроме того, воздерживаться от сна непросто, и некоторые пациенты временно снова впадают в депрессию или вступают в период смешанного настроения, что может быть опасно. Смешанное состояние зачастую предшествует попытке совершить самоубийство.
Спустя неделю после проведенной с Анджелиной бессонной ночи я звоню Бенедетти, чтобы справиться о ее самочувствии. Он рассказывает, что после третьей депривации сна Анджелина вошла в полную ремиссию и вернулась с мужем на Сицилию. На этой неделе они должны отмечать 50-летие свадьбы. Когда я спрашивала ее, заметит ли супруг изменения в ее состоянии, Анджелина выразила надежду на то, что он заметит изменения в ее внешности.
Надежда. Мне кажется, после того, как Анджелина прожила более половины жизни без нее, возвращение надежды — самый лучший подарок на ее золотую свадьбу.
https://knife.media