Метка: лекарства

Опубликовано от — Оставить комментарий

Постинсультная депрессия и антидепрессанты.

Постинсультная депрессия значительно влияет на функциональное восстановление после инсульта. При этом диагностировать постинсультную депрессию (PSD – post-stroke depression) нелегко. Дефекты речи, забывчивость вместе с нарушениями памяти, присутствовавшими до инсульта, мешают вовремя выявить депрессию. PSD сложно продиагностировать в острой фазе инсульта. Кроме того, важно отличать ее от последствий разнообразных острых форм неврологического дефицита. Обычно для диагностики PSD требуется чтобы симптомы непрерывно длились в течение двух недель.
В реальности получается так, что используемые шкалы для диагностики депрессии не подходят для пациентов с инсультом, и поэтому врачу остается ориентироваться на собственную оценку состояния пациента. В научной литературе, посвященной PSD, выделяются три главных тезиса: PSD негативно влияет на восстановление после инсульта; СИОЗС помогают при PSD; СИОЗС помогают пациентам с депрессией восстановиться после инсульта.
 

PSD негативно влияет на восстановление после инсульта

 
В нескольких исследованиях доказывается, что функциональный статус при восстановлении после инсульта хуже у больных с PSD, чем у больных без PSD. Инсульт вместе с депрессией приносят больше физических ограничений, чем инсульт и депрессия по отдельности. Ухудшение когнитивных функций после инсульта может быть ассоциировано с PSD. Своевременная диагностика и лечение PSD помогут функциональному восстановлению после инсульта.
 

СИОЗС и PSD

 
Цель лечения PSD – исправление дисбаланса и усиление активности серотониновой и норадренергической систем. Мета-анализы 2007 и 2008 гг. говорят о значительном эффекте антидепрессантов. После 3 недель лечения эффект усиливался. Доказано, что улучшение состояния при PSD приносят гетероциклические антидепрессанты. Мета-анализы, опубликованные в период 1987-2017 гг. подтверждают эффективность СИОЗС при лечении PSD. Среди всех антидепрессантов СИОЗС продемонстрировали наилучший эффект при наименьшем риске побочных эффектов. S. Paolucci, автор опубликованного в 2017 г. масштабного обзора темы PSD, считает, что хотя эффективность антидепрессантов доказана, до сих пор нельзя указать на оптимальный препарат, оптимальную дозу и оптимальную длительность курса. СИОЗС в такой ситуации предпочтительны из-за их безопасности.
 
Лечение флуоксетином ассоциировано не только с ослаблением депрессивной симптоматики, но и с ускорением функциональной реабилитации. Эффект сильнее, если лечение начинается рано – в течение 4 недель после инсульта. Пациенты, чья депрессия ослабевает по мере лечения, через 12 недель с большей вероятностью достигают функциональной независимости.
 

СИОЗС и предотвращение PSD

 
Если PSD значительно затрудняет реабилитацию, возникает вопрос о возможном назначении антидепрессанта до того, как PSD проявит себя. Исследования дают противоречивые ответы на этот вопрос. Судя по кокрейновскому обзору 2008 г., оснований для профилактического назначения антидепрессантов нет. Другие выводы содержатся в систематическом обзоре и мета-анализе 2013 г. – раннее назначение антидепрессантов предотвращает развитие PSD у пациентов без депрессии.
 

Механизм действия

 
Исследования на животных моделях показали, что на восстановление функций после очагового мозгового повреждения можно повлиять препаратами, воздействующими на нейротрансмиссию в центральной нервной системе.
 
В 2014 г. McCann et al. обобщили результаты доклинических исследований с использованием животных моделей. На основании 44 публикаций об эффекте антидепрессантов на восстановление после ишемического инсульта, был сделан вывод: антидепрессанты на 27 % уменьшают объем инфаркта мозга и на 54 % улучшают нейроповеденческие показатели. Было собрано мало доказательств того, что СИОЗС уменьшают объем инфаркта, но зато было доказано, что СИОЗС улучшают нейроповеденческие показатели и усиливают нейрогенез.
 
Выявлено несколько механизмов действия: усиление нейропластичности, противовоспалительная нейропротекция, улучшение ауторегуляции мозгового кровообращения, модуляция адренергической нейрогормональной системы.
 

  1. Нейропротекция

 
Известно, что воспалительные процессы причастны к развитию ишемических повреждений мозга. Эксперименты с животными показали, что СИОЗС снижают воспаление посредством ингибирования микроглии и нейтрофильных гранулоцитов и тем самым оказывают нейропротекторное воздействие. У крыс с окклюзией средней мозговой артерии после внутривенного введения флуоксетина уменьшался объем инфаркта и ослаблялся неврологический дефицит.
 

  1. Нейрогенез

 
Нейротрофины регулируют способность нейронов и синапсов отвечать на поведенческие, эмоциональные, психофизиологические и другие стимулы. Эксперименты с животными показали, что СИОЗС усиливают нейрогенез и экспрессию нейротрофинов в гиппокампе. Обнаружена корреляция между экспрессией нейротрофинов в гиппокампе и улучшением поведенческих функций. Стимуляция нейрогенеза с помощью СИОЗС может способствовать восстановлению после мозговой ишемии, благодаря тому, что новые нейроны перемещаются в пораженные участки мозга.
 

  1. Возбудимость коры

 
Возбудимость моторной коры повышается из-за постинсультного ослабления моторного подкоркового ингибирования в поврежденных участках мозга. Есть данные о том, что СИОЗС влияют на возбудимость коры.
 

  1. Восстановление тонуса ингибиторной нейронной сети

 
Предполагается, что СИОЗС модулируют ингибиторные связи. Этим эффектом можно объяснить подкорковую реорганизацию и восстановление контроля над возбудимостью.
 
Гипотетически влияние флуоксетина на моторную реабилитацию можно объяснить тем, что блокирование обратного захвата серотонина повышает его доступность в синаптической щели, усиливая передачу сигнала, увеличивая поступление глутамата и активируя рецепторы NMDA, что в итоге приводит к запуску каскада внутриклеточных процессов.
 
За стимулированием возбудимости следует усиление ингибиторной активности. Исследования влияния СИОЗС на пластичность моторной коры показывают, что СИОЗС могут также усиливать ингибиторную активность.
 

  1. Регуляция мозгового кровообращения

 
В экспериментах на мышах с ишемией мозга флуоксетин уменьшал кровоизлияние и размер инфаркта, а также улучшал регуляцию мозгового кровообращения, нормализуя артериальное давление в мозге. Наблюдалось увеличение экспрессии гемоксигеназы-1, повышение продуцирования CO и регуляция сосудистого тонуса. Кроме того, наблюдалось повышение уровня HIF1A, активирующего гены важные для кислородного гомеостаза.
 

  1. Модуляция вегетативной нервной системы

 
Циталопрам и флуоксетин активируют бета-1 адренорецепторы в хвостатом ядре, скорлупе и соматосенсорных участках фронтальной коры мозга крыс. СИОЗС влияют на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы крыс, ингибируя вегетативную активность.
 

  1. Генетические и эпигенетические корреляты

 
Известно, что существует корреляция между генетическими характеристиками и восстановительными ресурсами в центральной нервной системе. Флуоксетин может оказывать антидепрессивный эффект посредством повышения уровня нейротрофического фактора мозга, белка кодируемого геном BDNF. Эксперимент с мышами показал, что флуоксетин активирует экспрессию BDNF в гиппокампе у мышей с PSD.
 

Восстановление после инсульта: клинические исследования СИОЗС и мета-анализ

 
Было проведено несколько клинических исследований, большинство из них с небольшим количеством пациентов. Все исследования говорят о положительном влиянии СИОЗС на восстановление после инсульта.
 
Исследование, посвященное влиянию флуоксетина на восстановление моторных функций, показало наличие положительного эффекта после 3 месяцев приема 20 мг ежедневно с началом курса через 5-10 дней после инсульта. Другое исследование показало похожие результаты с циталопрамом. И в том, и в другом исследовании проверялось действие СИОЗС на пациентов без депрессии.
 
Улучшение моторных функций сложно объяснить только антидепрессивным действием СИОЗС. Во-первых, у пациентов не было депрессии. Во-вторых, улучшение моторных функций наблюдалось после приема одной дозы флуоксетина, антидепрессивный эффект которого вряд ли проявляется после единственной дозы.
 
Изучался вопрос о том, влияет ли прием СИОЗС до инсульта на тяжесть симптомов. Никакой связи выявлено не было.
 
Что касается восстановления когнитивных функций, то есть исследование, показывающее положительный эффект эсциталопрама. Очень мало исследований на тему афазии. Несколько исследований показали, что СИОЗС улучшают восстановление номинативной функции речи.
 
Кокрейновский обзор 2012 г. выявил положительный эффект СИОЗС на два параметра восстановления: функциональная независимость в конце лечения и степень нетрудоспособности. Также отмечен статистически значимый эффект на неврологический дефицит, депрессию и тревожность. При этом в обзоре говорится о большом масштабе методологических несоответствий исследований.
 
Систематический обзор и мета-анализ 2017 г. выявил статистически значимый эффект СИОЗС на восстановление моторных функций, улучшение трудоспособности и качества жизни, но не выявил связь между приемом СИОЗС и улучшением когнитивных функций и восстановлением функциональной независимости.
 

Безопасность: побочные действия и взаимодействие с другими лекарствами

 
Исследования, посвященные приему СИОЗС до инсульта, не выявили влияния СИОЗС на последствия инсульта. Однако было сделано предположение о том, что одновременный прием СИОЗС и антикоагулянтов может повысить риск внутричерепного кровоизлияния. С другой стороны, СИОЗС не повышают риск кровотечений и потери крови при операциях на сердце.
 
Возможное повышение риска кровотечений и внутричерепного кровоизлияния обсуждается в связи с тем, что серотонин задействован в агрегации тромбоцитов.
 
Мета-анализ 2012 г. подтвердил наличие такого риска, возникающего из-за того, что прием СИОЗС может замедлять агрегацию тромбоцитов. Но риск был оценен как очень низкий – 1 внутричерепное кровоизлияние на 10000 пациентов, получающих лечение в течение года. Исследование 2016 г. не подтвердило наличие риска.
 
Активно обсуждается вероятность того, что СИОЗС повышают смертность у пациентов, переживших инсульт. Сообщается об очень противоречивых результатах исследований. Есть исследования, говорящие о повышении смертности, и есть исследования, говорящие об обратном, о снижении смертности.
 
Отдельно нужно отметить риск судорог у выздоравливающих после инсульта. Доклинические исследования с использованием животных моделей дали очень противоречивые и неопределенные результаты. Одни исследования говорят, что СИОЗС действуют как конвульсанты, другие говорят, что СИОЗС – потенциальные антиконвульсанты.
 
В нескольких исследованиях делается вывод о том, что все классы антидепрессантов повышают риск судорог/эпилепсии у пациентов без инсульта. Масштабное исследование 2017 г. показало, что вероятность эпилепсии после инсульта значительно повышается у тех, кто принимает СИОЗС.
 
Длительный прием СИОЗС повышает риск желудочно-кишечного кровотечения. На основе некоторых наблюдений можно предположить, что СИОЗС, вероятно, в умеренной степени повышают риск желудочно-кишечного кровотечения, если антидепрессант принимается вместе с аспирином.
 
Риск инсульта повышается, если вместе с СИОЗС, ингибирующими цитохром P450 CYP2C19 (флуоксетин и флувоксамин), принимается клопидогрел. Исследования показали, что СИОЗС, принимаемые вместе с клопидогрелом, повышают риск ишемических событий. СИОЗС, ингибирующие цитохром P450 CYP2C19, могут незначительно снижать эффективность клопидогрела в начале приема клопидогрела.
 

Вывод

 
СИОЗС эффективны при лечении PSD. Последние несколько лет накапливаются доказательства того, что СИОЗС помогают функциональному восстановлению после инсульта. Но убедительных доказательств того, что долговременный прием СИОЗС способствует достижению функциональной независимости и восстановлению трудоспособности, пока нет.
 
Автор перевода: Филиппов Д.С.
 
Источник: Chollet, F., Rigal, J., Marque, P. et al. Serotonin Selective Reuptake Inhibitors (SSRIs) and Stroke. Current Neurology and Neuroscience Reports (2018) 18: 100
http://psyandneuro.ru
 

Опубликовано от — Оставить комментарий

Резистентность в психиатрии – клинические рекомендации.

Понятие резистентность часто используется в психиатрии. Без единого представления о том, что именно понимается под резистентностью, невозможно проводить сравнение разных видов лечения. Сложность в том, что терминология для описания резистентности варьируется. Например, иногда вместо слова “резистентность” используется слово “рефрактерность”. По мнению некоторых авторов, рефрактерность – это крайняя степень резистентности или полное отсутствие ответа на любое лечение.
Несмотря на то, что универсального определения резистентности нет, смысл этого явления понимается в основном одинаково. Резистентность – это неадекватный ответ на адекватное лечение.
Материал подготовлен при поддержке Клиники психиатрии и наркологии Доктор САН (Санкт-Петербург)
 

Скачать (PDF, 5.28MB)

 
Автор перевода: Филиппов Д.С.
Источник: Smith-Apeldoorn S.Y., Veraart J.K.E., Schoevers R.A. (2019) Definition and Epidemiology of Treatment Resistance in Psychiatry. In: Kim YK. (eds) Treatment Resistance in Psychiatry. Springer, Singapore
http://psyandneuro.ru
 

Опубликовано от — Оставить комментарий

Депрескрайбинг: как и когда правильно отменять терапию.

Депрескрайбинг – систематический процесс отмены препарата или снижения дозы в случае, когда реальный или потенциальный ущерб от его назначения превышает пользу. Этот термин впервые стали использовать в гериатрии, где пациенты зачастую получают множество препаратов по поводу различных заболеваний. Но, даже если все назначено в соответствии с рекомендациями, состояние пациента может ухудшаться от такого лечения. Это связано с накоплением побочных эффектов, зачастую непредсказуемыми лекарственными взаимодействиями и особенностями метаболизма у пожилых, часто сильно отличающихся от условий, в которых эффективность препаратов была доказана.
В последние годы говорят об актуальности этой концепции в психиатрии: как ни странно, те же трудности возникают в лечении даже молодых пациентов с психическими расстройствами (Grudnikoff, 2017). Кроме того, некоторые специалисты призывают пересмотреть подход к поддерживающей терапии: появляется все больше данных о долгосрочном влиянии препаратов, и часто возникающее в рекомендациях словосочетание “неопределенно долгий прием” начинает звучть угрожающе не только для пациентов.
 

Основания для депрескрайбинга в психиатрии

 
Несовершенство психиатрических классификаций приводит к тому, что в психиатрии (как и в гериатрии) у одного пациента часто сосуществуют несколько диагнозов. Достаточно распространена практика назначать лечение “посиндромно”, хотя международные рекомендации советуют придерживаться монотерапии. Комбинаций, эффективность которых была бы подтверждена исследованиями высокого уровня, не так много. При этом, экспериментируя с лечением, врачи часто гонятся за эффектом в плане психопатологической симптоматики, мало задумываясь о переносимости и отдаленных влияниях препаратов. Точно так же не всегда выполняется пункт рекомендаций об использовании наименьших возможных доз: пациент часто продолжает терапию, которая нужна была при обострении, при том, что для поддерживающей терапии бывает достаточно меньших дозировок. Концепция депрескрайбинга призывает сместить фокус, пересмотреть наши цели: не добиваться уменьшения или исчезновения симптомов любой ценой, а стремиться в первую очередь к улучшению качества жизни пациентов. В конечном итоге, задуматься об отмене препарата заставляют многие ситуации, которые возникают в психиатрии постоянно (Gupta, 2016):
 
– соотношения риска и пользы в процессе терапии меняется: например, при возникновении беременности, присоединении соматических заболеваний, изменении метаболизма с возрастом
– препараты неблагоприятным образом изменяют эффекты друг друга: усугубляются побочные эффекты, уменьшается эффективность, препарат, назначенный для лечения одного состояния, ухудшает течение другого
– имеет место необоснованная полипрагмазия: назначено несколько препаратов из одной группы, препарат применяется не по показаниям
– рекомендуется отнестись серьезно и к случаям, когда сам пациент заводит разговор об отмене препарата, например, если пациент не может себе позволить покупать дорогостоящие лекарства, когда необходимость их принимать приводит к стигматизации, или испытывать симптомы расстройства – его собственное решение.
 
Отсюда – перечень препаратов, которые можно попробовать отменить (Gupta, 2018):
 
– один препарат из комбинации: врачи часто добавляют новое лекарство, но не отменяют старое, сочтя, что эффективной оказалась именно комбинация; сюда же относятся случаи, когда основной эффект недостаточен, а побочные эффекты выходят на первый план.
– препараты, назначенные не по показаниям (например, антипсихотические препараты для лечения инсомнии: их эффективность по этому показанию не доказана) или один из препаратов схожего профиля, если они назначены одновременно;
– назначения для купирования побочных эффектов: многие из них можно со временем отменить в связи с развитием толерантности, например, к экстрапирамидным проявлениям, или уменьшением тревоги, которая характерна для начала терапии СИОЗС.
– наиболее дискуссионный пункт – возможность отмены поддерживающей терапии шизофрении, биполярного и монополярного аффективного расстройства. С одной стороны, существует множество исследований по высокому риску рецидива у пациентов, перенесших 2 и более приступов, в связи с чем рекомендован практически пожизненный прием препаратов. Также было показано, что с отменой терапии состояние с высокой вероятностью ухудшается. С другой стороны, к исследованиям, которые демонстрируют высокий риск ухудшения при отмене, есть ряд претензий: все они рассматривают случаи, когда препараты отменялись одномоментно, без компенсации психологическими и социальными мероприятиями, а для регистрации факта “обострения” или “ухудшения” использовались достаточно расплывчатые критерии. То есть, возможно, мы располагаем не совсем верными данными, когда говорим о том, что отменять терапию крайне нежелательно. В последнее время появляются исследования, которые показывают обратное (Brodaty, 2018), но для основательных выводов их пока недостаточно.
 
Здесь сразу возникает много “но”: все же, длительно существовавшее убеждение, что препараты обязательно нужно принимать долго (и много), имело серьезные обоснования. Во-первых, очевидно, депрескрайбинг подойдет не всем пациентам. Такую возможность нужно рассматривать, если (Gupta, 2019):
 
– пациент настроен участвовать в решении вопросов о своем лечении, комплаентен;
– большинство симптом расстройства на данный момент отсутствуют;
– для данного пациента маловероятно поведение, связанное с опасностью для себя и окружающих (ауто- и гетероагрессивность), на данный момент и в течение длительного времени не было фактов злоупотребления ПАВ;
– социальное окружение может оказать пациенту поддержку, отслеживать изменения в его состоянии; есть возможность обратиться к психологической терапии.
 
Если пациент некритичен, недостаточно кооперирует и потенциально опасен в период ухудшения, риск отмены препаратов превышает пользу. При этом существует практика депрескрайбинга у пациентов с расстройствами интеллектуального развития, которые постоянно проживают в интернате (Flood, 2018). В этом случае работники учреждения создают необходимые социальные условия, которые компенсируют отсутствие критики и комплаенса.
 
Во-вторых, отменять препараты – такая же наука, как назначать. Вполне возможно, большинство исследований поддерживают неопределенно долгий прием препаратов именно потому, что процедуре снижения доз и отмены никогда не придавали особого значения, но результаты могут зависеть от нее напрямую. Исследований, которые специально изучали бы процесс отмены, крайне мало, но на основе имеющихся предложен пятиступенчатый алгоритм (Reeve, 2014). Он разработан клиническими фармакологами и специфическим для психиатрии не является, в этом материале он приводится с последующими дополнениями специалистов в области психиатрии (Gupta, 2018; Frank, 2016).
 
1) Выбрать правильный момент: пациент не должен находиться в ситуации, которая увеличивает риск ухудшения и без манипуляций с препаратами (например, во время увольнения или развода).
 
2) Обратиться к анамнезу: были ли ранее попытки отменить препарат или снизить его дозу, в какие сроки это происходило и как переносилось.
 
3) Обсудить возможность отмены/снижения дозы с пациентом, выслушать его предложения (например, от какого препарата он хотел бы отказаться в первую очередь).
 
4) Сравнить риски и пользу, связанные с применением каждого из препаратов, и, с учетом мнения пациента и данных анамнеза, выбрать “мишень” для депрескрайбинга. Оптимально работать единовременно только над одним лекарством. Можно начать с препарата, представляющего наибольшую угрозу (например, у пациента со склонностью пролонгированию интервала QT – с препаратов, влияющих на этот показатель). В отсутствие таких препаратов целесообразно начать с самого “ненужного” – препарата, от которого врач и пациент не замечают эффекта.
 
5) Известить об изменениях в терапии тех, кто заботится о пациенте: родственников, социальных работников; объяснить им и самому пациенту, как распознать симптомы ухудшения.
 
6) В период снижения дозы, и, возможно, после отмены препарата, пациенту могут быть необходимы альтернативные методы терапии, которые могут в некоторой степени “компенсировать” отсутствие препарата на первых порах. В качестве примера приводят КПТ при отмене анксиолитиков у пациентов, страдающих бессонницей, обучение дыхательным упражнениям и mindfullness при отмене анксиолитиков у пациентов с тревожными расстройствами, поведенческую активацию при отмене препаратов со стимулирующим действием.
 
7) Приступить к снижению дозы и наблюдать за состоянием пациента в процессе. Рекомендуется снижать дозу как можно медленнее, вплоть до нескольких лет. Выбирая темп, можно ориентироваться на данные фармакодинамики препарата.
 
8) Реагировать на проявления синдрома отмены и симптомы обострения состояния. На сайте Inner Compass Initiative в разделе Withdrawal project приводятся различные немедикаментозные методы, которые могут помочь справиться с проявлениями синдрома отмены (хотя доказательной базы нет практически ни у одного из них). Из мер, связанных собственно с лекарственным лечением – переход к формам с большей продолжительностью действия (с последующим отказом и от них) и более медленное снижение дозы. Важно отличать симптомы отмены от обострения: например, в случае психозов гиперчувствительности, которые манифестируют вскоре после отмены антипсихотического препарата, но в дальнейшем проходят самостоятельно.
 
9) Не только для собственной безопасности, но и чтобы помочь врачу, который, возможно, будет работать с этим пациентом в дальнейшем, весь процесс должен быть отражен в документации: основания для отмены, согласие пациента, его реакция на изменение дозы, принятые меры помощи.
 
На данный момент “идеальный” для депрескрайбинга пациент скорее смиряется с побочными эффектами и к изменениям в терапии относится с опаской: “рабочая” схема нередко достается врачам и пациентам с трудом, и ни те, ни другие не заинтересованы в дальнейших экспериментах. Тем не менее, результаты немногочисленных пока исследований по безболезненной отмене лекарств и многочисленных – по их отдаленным эффектам заставляют задуматься, правильно ли такое положение дел. Перспективное направление научных разработок – определение предикторов хорошего исхода депрескрайбинга, выделение групп пациентов, у которых терапию, пусть и через длительный срок, можно отменить более или менее безболезненно. В доработке нуждается и сама процедура – многое в приведенном алгоритме опирается только на интуицию врача. В перспективе отмена лекарств, основанная на доказательствах, как любая хорошая практика, могла бы стать завершающим этапом помощи в цепочке от стационара к амбулатории и реабилитационным отделам.
 
Автор текста: Шишковская Т.И.
 
Источники:
 

  1. Reeve E. et al. Review of deprescribing processes and development of an evidence‐based, patient‐centred deprescribing process //British journal of clinical pharmacology. – 2014. – Т. 78. – №. 4. – С. 738-747.
  2. Gupta, Swapnil, and John Daniel Cahill. “A prescription for “deprescribing” in psychiatry.” (2016): 904-907.
  3. Grudnikoff, Eugene, and Christopher Bellonci. “Deprescribing in child and adolescent psychiatry—A sorely needed intervention.” (2017): e1-e2.
  4. Brodaty H. et al. Antipsychotic deprescription for older adults in long-term care: The HALT study //Journal of the American Medical Directors Association. – 2018. – Т. 19. – №. 7. – С. 592-600. e7.
  5. Flood B. De-prescribing of psychotropic medications in the adult population with intellectual disabilities: A commentary //Pharmacy. – 2018. – Т. 6. – №. 2. – С. 28.
  6. Gupta S., Miller R. Deprescribing and Its Application to Psychiatry //Critical Psychiatry. – Springer, Cham, 2019. – С. 137-153.
  7. Frank A., Shors M. 6 steps to deprescribing: a practical approach //Current Psychiatry. – 2017. – Т. 16. – №. 6. – С. 36-38.
  8. Gupta S., Cahill J. D., Miller R. Deprescribing antipsychotics: a guide for clinicians //BJPsych Advances. – 2018. – Т. 24. – №. 5. – С. 295-302.

http://psyandneuro.ru