Постинсультная депрессия значительно влияет на функциональное восстановление после инсульта. При этом диагностировать постинсультную депрессию (PSD – post-stroke depression) нелегко. Дефекты речи, забывчивость вместе с нарушениями памяти, присутствовавшими до инсульта, мешают вовремя выявить депрессию. PSD сложно продиагностировать в острой фазе инсульта. Кроме того, важно отличать ее от последствий разнообразных острых форм неврологического дефицита. Обычно для диагностики PSD требуется чтобы симптомы непрерывно длились в течение двух недель.
 
В реальности получается так, что используемые шкалы для диагностики депрессии не подходят для пациентов с инсультом, и поэтому врачу остается ориентироваться на собственную оценку состояния пациента. В научной литературе, посвященной PSD, выделяются три главных тезиса: PSD негативно влияет на восстановление после инсульта; СИОЗС помогают при PSD; СИОЗС помогают пациентам с депрессией восстановиться после инсульта.
 

PSD негативно влияет на восстановление после инсульта

 
В нескольких исследованиях доказывается, что функциональный статус при восстановлении после инсульта хуже у больных с PSD, чем у больных без PSD. Инсульт вместе с депрессией приносят больше физических ограничений, чем инсульт и депрессия по отдельности. Ухудшение когнитивных функций после инсульта может быть ассоциировано с PSD. Своевременная диагностика и лечение PSD помогут функциональному восстановлению после инсульта.
 

СИОЗС и PSD

 
Цель лечения PSD – исправление дисбаланса и усиление активности серотониновой и норадренергической систем. Мета-анализы 2007 и 2008 гг. говорят о значительном эффекте антидепрессантов. После 3 недель лечения эффект усиливался. Доказано, что улучшение состояния при PSD приносят гетероциклические антидепрессанты. Мета-анализы, опубликованные в период 1987-2017 гг. подтверждают эффективность СИОЗС при лечении PSD. Среди всех антидепрессантов СИОЗС продемонстрировали наилучший эффект при наименьшем риске побочных эффектов. S. Paolucci, автор опубликованного в 2017 г. масштабного обзора темы PSD, считает, что хотя эффективность антидепрессантов доказана, до сих пор нельзя указать на оптимальный препарат, оптимальную дозу и оптимальную длительность курса. СИОЗС в такой ситуации предпочтительны из-за их безопасности.
 
Лечение флуоксетином ассоциировано не только с ослаблением депрессивной симптоматики, но и с ускорением функциональной реабилитации. Эффект сильнее, если лечение начинается рано – в течение 4 недель после инсульта. Пациенты, чья депрессия ослабевает по мере лечения, через 12 недель с большей вероятностью достигают функциональной независимости.
 

СИОЗС и предотвращение PSD

 
Если PSD значительно затрудняет реабилитацию, возникает вопрос о возможном назначении антидепрессанта до того, как PSD проявит себя. Исследования дают противоречивые ответы на этот вопрос. Судя по кокрейновскому обзору 2008 г., оснований для профилактического назначения антидепрессантов нет. Другие выводы содержатся в систематическом обзоре и мета-анализе 2013 г. – раннее назначение антидепрессантов предотвращает развитие PSD у пациентов без депрессии.
 

Механизм действия

 
Исследования на животных моделях показали, что на восстановление функций после очагового мозгового повреждения можно повлиять препаратами, воздействующими на нейротрансмиссию в центральной нервной системе.
 
В 2014 г. McCann et al. обобщили результаты доклинических исследований с использованием животных моделей. На основании 44 публикаций об эффекте антидепрессантов на восстановление после ишемического инсульта, был сделан вывод: антидепрессанты на 27 % уменьшают объем инфаркта мозга и на 54 % улучшают нейроповеденческие показатели. Было собрано мало доказательств того, что СИОЗС уменьшают объем инфаркта, но зато было доказано, что СИОЗС улучшают нейроповеденческие показатели и усиливают нейрогенез.
 
Выявлено несколько механизмов действия: усиление нейропластичности, противовоспалительная нейропротекция, улучшение ауторегуляции мозгового кровообращения, модуляция адренергической нейрогормональной системы.
 

1. Нейропротекция

 
Известно, что воспалительные процессы причастны к развитию ишемических повреждений мозга. Эксперименты с животными показали, что СИОЗС снижают воспаление посредством ингибирования микроглии и нейтрофильных гранулоцитов и тем самым оказывают нейропротекторное воздействие. У крыс с окклюзией средней мозговой артерии после внутривенного введения флуоксетина уменьшался объем инфаркта и ослаблялся неврологический дефицит.
 

2. Нейрогенез

 
Нейротрофины регулируют способность нейронов и синапсов отвечать на поведенческие, эмоциональные, психофизиологические и другие стимулы. Эксперименты с животными показали, что СИОЗС усиливают нейрогенез и экспрессию нейротрофинов в гиппокампе. Обнаружена корреляция между экспрессией нейротрофинов в гиппокампе и улучшением поведенческих функций. Стимуляция нейрогенеза с помощью СИОЗС может способствовать восстановлению после мозговой ишемии, благодаря тому, что новые нейроны перемещаются в пораженные участки мозга.
 

3. Возбудимость коры

 
Возбудимость моторной коры повышается из-за постинсультного ослабления моторного подкоркового ингибирования в поврежденных участках мозга. Есть данные о том, что СИОЗС влияют на возбудимость коры.
 

4. Восстановление тонуса ингибиторной нейронной сети

 
Предполагается, что СИОЗС модулируют ингибиторные связи. Этим эффектом можно объяснить подкорковую реорганизацию и восстановление контроля над возбудимостью.
 
Гипотетически влияние флуоксетина на моторную реабилитацию можно объяснить тем, что блокирование обратного захвата серотонина повышает его доступность в синаптической щели, усиливая передачу сигнала, увеличивая поступление глутамата и активируя рецепторы NMDA, что в итоге приводит к запуску каскада внутриклеточных процессов.
 
За стимулированием возбудимости следует усиление ингибиторной активности. Исследования влияния СИОЗС на пластичность моторной коры показывают, что СИОЗС могут также усиливать ингибиторную активность.
 

5. Регуляция мозгового кровообращения

 
В экспериментах на мышах с ишемией мозга флуоксетин уменьшал кровоизлияние и размер инфаркта, а также улучшал регуляцию мозгового кровообращения, нормализуя артериальное давление в мозге. Наблюдалось увеличение экспрессии гемоксигеназы-1, повышение продуцирования CO и регуляция сосудистого тонуса. Кроме того, наблюдалось повышение уровня HIF1A, активирующего гены важные для кислородного гомеостаза.
 

6. Модуляция вегетативной нервной системы

 
Циталопрам и флуоксетин активируют бета-1 адренорецепторы в хвостатом ядре, скорлупе и соматосенсорных участках фронтальной коры мозга крыс. СИОЗС влияют на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы крыс, ингибируя вегетативную активность.
 

7. Генетические и эпигенетические корреляты

 
Известно, что существует корреляция между генетическими характеристиками и восстановительными ресурсами в центральной нервной системе. Флуоксетин может оказывать антидепрессивный эффект посредством повышения уровня нейротрофического фактора мозга, белка кодируемого геном BDNF. Эксперимент с мышами показал, что флуоксетин активирует экспрессию BDNF в гиппокампе у мышей с PSD.
 

Восстановление после инсульта: клинические исследования СИОЗС и мета-анализ

 
Было проведено несколько клинических исследований, большинство из них с небольшим количеством пациентов. Все исследования говорят о положительном влиянии СИОЗС на восстановление после инсульта.
 
Исследование, посвященное влиянию флуоксетина на восстановление моторных функций, показало наличие положительного эффекта после 3 месяцев приема 20 мг ежедневно с началом курса через 5-10 дней после инсульта. Другое исследование показало похожие результаты с циталопрамом. И в том, и в другом исследовании проверялось действие СИОЗС на пациентов без депрессии.
 
Улучшение моторных функций сложно объяснить только антидепрессивным действием СИОЗС. Во-первых, у пациентов не было депрессии. Во-вторых, улучшение моторных функций наблюдалось после приема одной дозы флуоксетина, антидепрессивный эффект которого вряд ли проявляется после единственной дозы.
 
Изучался вопрос о том, влияет ли прием СИОЗС до инсульта на тяжесть симптомов. Никакой связи выявлено не было.
 
Что касается восстановления когнитивных функций, то есть исследование, показывающее положительный эффект эсциталопрама. Очень мало исследований на тему афазии. Несколько исследований показали, что СИОЗС улучшают восстановление номинативной функции речи.
 
Кокрейновский обзор 2012 г. выявил положительный эффект СИОЗС на два параметра восстановления: функциональная независимость в конце лечения и степень нетрудоспособности. Также отмечен статистически значимый эффект на неврологический дефицит, депрессию и тревожность. При этом в обзоре говорится о большом масштабе методологических несоответствий исследований.
 
Систематический обзор и мета-анализ 2017 г. выявил статистически значимый эффект СИОЗС на восстановление моторных функций, улучшение трудоспособности и качества жизни, но не выявил связь между приемом СИОЗС и улучшением когнитивных функций и восстановлением функциональной независимости.
 

Безопасность: побочные действия и взаимодействие с другими лекарствами

 
Исследования, посвященные приему СИОЗС до инсульта, не выявили влияния СИОЗС на последствия инсульта. Однако было сделано предположение о том, что одновременный прием СИОЗС и антикоагулянтов может повысить риск внутричерепного кровоизлияния. С другой стороны, СИОЗС не повышают риск кровотечений и потери крови при операциях на сердце.
 
Возможное повышение риска кровотечений и внутричерепного кровоизлияния обсуждается в связи с тем, что серотонин задействован в агрегации тромбоцитов.
 
Мета-анализ 2012 г. подтвердил наличие такого риска, возникающего из-за того, что прием СИОЗС может замедлять агрегацию тромбоцитов. Но риск был оценен как очень низкий – 1 внутричерепное кровоизлияние на 10000 пациентов, получающих лечение в течение года. Исследование 2016 г. не подтвердило наличие риска.
 
Активно обсуждается вероятность того, что СИОЗС повышают смертность у пациентов, переживших инсульт. Сообщается об очень противоречивых результатах исследований. Есть исследования, говорящие о повышении смертности, и есть исследования, говорящие об обратном, о снижении смертности.
 
Отдельно нужно отметить риск судорог у выздоравливающих после инсульта. Доклинические исследования с использованием животных моделей дали очень противоречивые и неопределенные результаты. Одни исследования говорят, что СИОЗС действуют как конвульсанты, другие говорят, что СИОЗС – потенциальные антиконвульсанты.
 
В нескольких исследованиях делается вывод о том, что все классы антидепрессантов повышают риск судорог/эпилепсии у пациентов без инсульта. Масштабное исследование 2017 г. показало, что вероятность эпилепсии после инсульта значительно повышается у тех, кто принимает СИОЗС.
 
Длительный прием СИОЗС повышает риск желудочно-кишечного кровотечения. На основе некоторых наблюдений можно предположить, что СИОЗС, вероятно, в умеренной степени повышают риск желудочно-кишечного кровотечения, если антидепрессант принимается вместе с аспирином.
 
Риск инсульта повышается, если вместе с СИОЗС, ингибирующими цитохром P450 CYP2C19 (флуоксетин и флувоксамин), принимается клопидогрел. Исследования показали, что СИОЗС, принимаемые вместе с клопидогрелом, повышают риск ишемических событий. СИОЗС, ингибирующие цитохром P450 CYP2C19, могут незначительно снижать эффективность клопидогрела в начале приема клопидогрела.
 

Вывод

 
СИОЗС эффективны при лечении PSD. Последние несколько лет накапливаются доказательства того, что СИОЗС помогают функциональному восстановлению после инсульта. Но убедительных доказательств того, что долговременный прием СИОЗС способствует достижению функциональной независимости и восстановлению трудоспособности, пока нет.
 
Автор перевода: Филиппов Д.С.
 
Источник: Chollet, F., Rigal, J., Marque, P. et al. Serotonin Selective Reuptake Inhibitors (SSRIs) and Stroke. Current Neurology and Neuroscience Reports (2018) 18: 100
http://psyandneuro.ru
http://psyandneuro.ru