Депрессия представляет из себя заболевание крайне сложной полигенной природы. Из-за сравнительно небольших объемов выборок проведенные к настоящему моменту исследования не позволяли в полной мере осветить в достаточном объеме набор генетических факторов, ассоциированных с депрессией. Howard et al. в своей работе постарались решить данную проблему, проведя мета-анализ данных, полученных из трех GWAS (genome-wide association study – полногеномный поиск ассоциаций). Таким образом, получилось одновременно проанализировать данные, полученные от 807 553 человек (246 363 пациента с депрессией и 561 190 контрольных испытуемых).
Авторами было обнаружено 9744 значимо ассоциированных с депрессией полиморфизма. Аллели 102 полиморфизмов, расположенных в 101 локусе, расходились независимо. Значимость этих 102 полиморфизмов также была оценена на еще большей независимой выборке из данных 1 306 354 испытуемых (414,055 пациентов с депрессией и 892,299 контрольных испытуемых). После коррекции оказалось, что 87 из данных 102 полиморфизмов были значимыми и в этой выборке, что усиливает надежность полученных данных.
Было обнаружено 269 генов, предположительно ассоциированных с депрессией. Наиболее значимым геном (p=2,27×10-19) оказался ген сортилин-связанного VPS10-домен-содержащего рецептора 3 (SORCS3), расположенного на 10 хромосоме. Этот белок связан с постсинаптическим сигналингом и транспортом и особенно интенсивно экспрессируется в головном мозге. Примечательно, что данный ген также ассоциирован с болезнью Альцгеймера, а нокдаун данного гена в клеточных культурах приводит к усилению процессинга предшественника амилоида. Кроме того, с депрессией с очень большой значимостью был связан ген нейронального фактора роста 1 (NEGR1, p=3,55×10-15).
Кроме того, авторы провели GSEA (gene set enrichment analysis, анализ обогащения по функциональной принадлежности) и показали, что гены, в которых были обнаружены значимые полиморфизмы, экспрессировались особенно значимо в нейронах фронтальной и передней поясной коры.
Авторы оценили предиктивную способность данного набора полиморфизмов в отношении большого депрессивного расстройства (БДР). Для этого авторы получили значения полигенного риска (polygenic risk scores) и использовали их на данных пациентов с клинически диагностированным большим депрессивным расстройством из баз Generation Scotland (975 пациентов и 5,971 контрольных), Muenster (960 пациентов и 834 контрольных) и BiDirect (811 пациент и 469 контрольных). Оказалось, что установленный набор полиморфизмов значительно ассоциирован с диагнозом БДР и обладает хорошей предиктивной способностью.
Также авторы установили генетические корреляции между депрессией и другими психиатрическими заболеваниями и некоторыми другими поведенческими и морфофизиологическими особенностями (по данным базы LD Hub). Подтвердились данные о генетических корреляциях между депрессией и шизофренией (rG=0,32), биполярным расстройством (rG=0,33), болезнью коронарных артерий (rG=0,13), повышенным уровнем триглицеридов (rG=0,16), увеличением жировой ткани (rG=0,16), индексом талии/бедра (rG=0,12), и, что интересно, отрицательную корреляцию с возрастом завершения высшего образования (rG=-0,19). Кроме того, были обнаружены другие интересные генетические корреляции. Оказалось, что между депрессией и возрастом менопаузы имеется отрицательная генетическая корреляция (rG=-0,11). Это, возможно, свидетельствует о некой общности генетической архитектуры депрессии и особенностей регуляции женских репродуктивных механизмов, приводящих к ранней менопаузе, а, возможно и к смещению во времени других важных этапов развития половой системы. Кроме того, обнаружились генетические корреляции между депрессией и болезнью Крона (rG=0,09), а также отрицательная корреляция между депрессией и возрастом начала курения (rG=-0,21).
Исследователи также оценили взаимодействие этих 269 генов с известными психотропными препаратами, чтобы определить гены потенциальных терапевтических мишеней для лечения депрессии. Наибольшее число взаимодействий имелось между геном дофаминового рецептора 2 типа и группой препаратов, включающих антипсихотики и анксиолитики. Однако авторы подчеркивают, что дофаминергическая система может стать важной мишенью именно в терапии депрессии, тем более, учитывая историю исследования данного вопроса и недавний выход на рынок в США бупропиона – ингибитора обратного захвата дофамина и норадреналина. Другой потенциальной мишенью может послужить рецептор нейрегилина 1 ErbB4К (ген NRG1), расположенный на ГАМК-ергических нейронах. Интерес, по мнению авторов, представляют разрабатываемые препараты basimglurant и fenobam, влияющие на глутаматные рецепторы и, возможно, обладающие антидепрессивной и анксиолитической активностью. Еще одной мишенью служит эстрогеновый рецептор 2 типа. Авторы указывают, что эстроген-содержащие препараты обладают антидепрессивным эффектом у мышей и крыс. К другим, пока еще не исследованным обнаруженным мишеням авторы относят ген одного из кальциевых каналов R-типа CACNA1E и ген лизиновой метилтрансферазы 2А (KMT2A).
Был обнаружен также довольно поразительный факт. Оказалось, что гены компонентов серотонинергической системы (серотонинового транспортера SLC6A4, рецептора HTR2A, триптофан гидроксилазы TPH2 и др.), хотя, по-видимому, и ассоциированы с эффективностью и побочными эффектами серотонинергических антидепрессантов, не связаны прямо с этиологией депрессии самой по себе (или, по крайней мере, той ее формой, которая определяется обнаруженными генетическими ассоциациями). По-видимому, эффективность серотонинергических антидепрессантов и развитие депрессии обуславливается отдельными генетическими путями. Однако кое-где эти пути, по мнению авторов, все же могут переплетаться посредством общих промежуточных генов. Одним из таких генов может являться упомянутый ранее ген NRG1.
Данная работа, без сомнения, представляет из себя наиболее полное генетическое исследование депрессии. Полученные результаты позволяют лучше понять генетическую архитектуру данного заболевания, а также открывают дорогу для дальнейших исследований биологических механизмов возникновения и развития депрессии, способных стать терапевтическими мишенями для потенциальных принципиально новых антидепрессантов.
Автор перевода: Кибитов А.А.
Источник: Howard DM, Adams MJ, Clarke TK et al. Genome-wide meta-analysis of depression identifies 102 independent variants and highlights the importance of the prefrontal brain regions. Nat Neurosci, 2019 Mar; 22(3): 343-352
http://psyandneuro.ru
Метка: депрессия
Екатерина Винник. Насилие меняет людей.
Насилие в детстве — самый важный из устранимых факторов развития депрессии и наркотической зависимости. Насилие повышает риск расстройств личности, пищевого поведения и тревожных расстройств.Причина такого разнообразия в том, что насилие изменяет мозг. Есть эффекты общие (изменение поясной коры, уменьшение гиппокампа, уменьшение диаметра нервных отростков), а есть специфические для каждого вида насилия. Сексуальное, эмоциональное насилие, побои, присутствие при сценах домашнего насилия — все они изменяют мозг по-разному. Это комментарий и иллюстрации нейробиолога, PhD в когнитивных нейронауках Ekaterina Vinnik, которая разработала эти инфослайды.
Eletäänkö länsimaissa onnettomina?
Hyvinvointi ja mielenterveys ovat hyvän elämän kulmakiviä. Eri maissa ja kulttuureissa on kuitenkin erilaisia tapoja, miten näitä ilmaistaan, ymmärretään ja ylläpidetään.
Yksinkertaistaen voidaan sanoa, että länsimaisissa kulttuureissa korostetaan yksilöllisyyden tärkeyttä. Tämä näkyy esimerkiksi suhteellisen väljinä sosiaalisina verkostoina ja vahvana identifioitumisena omiin saavutuksiin. Sen sijaan yhteisöllisemmissä kulttuureissa arvostetaan yksilön vastuuta ja roolia osana ihmisryhmiä.
Länsimainen kulttuuri ja sivistys on selvästikin tuonut paljon hyvää, esimerkiksi koulutuksen ja terveyspalveluiden osalta, mutta sen kielteiset piirteet tuntuvat piirtyvän yhä selvemmin esille. Julkisessa keskustelussa kuuleekin usein kysyttävän, eläisimmekö terveempinä ja parempaa elämää, jos kulttuurimme arvostaisi vähemmän yksilön näkökulmaa, menestystä ja mielihyvän tavoittelua?
Eri kulttuurien välistä vertailua
Kysymystä kulttuurien vaikutuksesta hyvinvointiin on tutkittu psykiatrian epidemiologiassa. Se on pyrkinyt selvittämään mielenterveyshäiriöiden esiintymistä eri maissa ja kulttuuripiireissä. Poikkeuksellisen laajassa katsauksessaan Steel ja kumppanit (2014) kokosivat yhteen 63 eri maata koskevan tutkimuksen tulokset. Tutkimuksiin oli osallistunut yli 800 000 ihmistä, joilta kartoitettiin masennuksen, ahdistuneisuushäiriöiden ja päihderiippuvuuden esiintymistä.
Meta-analyysi osoitti, että aikuisväestöstä keskimäärin noin kolmannes sairastuu elämänsä aikana johonkin mielenterveyshäiriöön. Mielenkiintoista kyllä, häiriöiden esiintymisessä ilmeni kulttuuripiireittäin eroja: Itä-Aasian ja Tyynenmeren maissa sekä Pohjois- ja Kaakkois-Aasiassa mielenterveysongelmia esiintyi vähiten, kun taas englanninkielisissä länsimaissa (USA, Kanada, Iso-Britannia) mielenterveysongelmia esiintyi eniten.
Ruscio ja kumppanit (2017) puolestaan tarkastelivat yleistyneen ahdistuneisuushäiriön esiintymistä eri maissa. WHO:n keräämään aineistoon osallistui 140 000 ihmistä 26 eri maasta. Yksi tutkimuksen kysymyksistä liittyi siihen, miten eri maiden taloudellinen hyvinvointi vaikuttaa selittää ahdistuneisuushäiriöiden ilmenemisessä. Tuloksista ilmeni, että köyhissä maissa (esim. Peru) ahdistuneisuushäiriöitä esiintyi vain harvoin (1,5 %), keskituloisissa maissa (esim. Etelä-Afrikka) hieman enemmän (2,8 %), ja korkeatuloisissa maissa (esim. Ranska) kaikkein eniten (5,0 %). Tulokset olivat samansuuntaisia myös sen suhteen, miten paljon oireilu haittasi sairastuneiden elämää: korkeatuloisissa maissa ahdistuneisuushäiriön koettiin häiritsevän erityisen paljon ihmissuhteita, työntekoa ja kouluttautumista.
Länsimainen mielenterveyskäsitys voi olla yhteismitaton
Epidemiologisten tutkimusten perusteella olisi houkuttelevaa päätellä länsimaisen kulttuurin ja taloudellisen vaurauden olevan suorastaan haitallista mielenterveydelle. Kysymys kulttuurienvälisestä vertailusta on kuitenkin yllättävän haastava ja ongelmallinen. Esimerkiksi Henrich ja kumppanit (2010) ovat todenneet vakuuttavasti, että ihmistieteellinen tutkimus on keskittynyt tutkimaan vain hyvin kapeaa osaa ihmiskunnasta. He nimittävät tätä osaa leikkisästi lyhenteellä WEIRD, joka viittaa länsimaisiin (W), koulutettuihin (E), teollistuneisiin (I), rikkaisiin (R) ja demokraattisiin (D) maihin. Vauraissa länsimaissa luodut mielenterveyden käsitteet eivät välttämättä sovi muihin kulttuureihin, puhumattakaan yleistettävyydestä koko ihmiskuntaan.
Ongelma on siis se, että psykiatrian epidemiologiset tutkimukset ovat pohjanneet arvionsa mielenterveyshäiriöiden esiintyvyydestä länsimaisiin kriteereihin (esimerkiksi yhdysvaltalainen DSM ja eurooppalainen ICD). Voisiko olla, että länsimaissa on havaittu runsaasti mielenterveysongelmia vain siksi, että käytetyt menetelmät ovat sopimattomia muissa kulttuureissa? Tähän kysymykseen liittyen Haroz ja kumppanit (2017) kokosivat yhteen 138 laadullisilla menetelmillä tehtyjen tutkimusten tulokset. Niissä oli selvitetty masennuksen koettuja ilmenemismuotoja eri maissa ja kulttuureissa. Laadullisten menetelmien etuna on se, että ne auttavat ymmärtämään masennuksen olemusta osallistujalähtöisesti, eivätkä tarjoa valmista määritelmää masennuksesta.
Tulokset osoittivat selkeitä kulttuurienvälisiä eroja masennuksen kokemisessa: Pohjois- ja Kaakkois-Aasiassa – juuri maissa, joissa Steel ja kumppanit havaitsivat vain vähän oireilua! — masennuksen keskeisinä oireina pidettiin sydämeen liittyviä vaivoja ja liiallista ajattelua. Toisaalta missään kulttuurissa keskittymisvaikeuksia ei pidetty oleellisena masennuksen oireena, eikä Itä-Aasiassa edes alakuloista mielialaa nähty keskeisenä masennukselle.
Näyttää todella siltä, että länsimaiset kriteerit mielenterveydelle eivät ole kovin päteviä muissa kulttuureissa. Vaikka masennukseen liittyykin joitakin melko universaaleja piirteitä, aasialaisissa kulttuureissa koetaan sellaisia oireita, joita ei löydy länsimaisista diagnostisista kriteereistä, ja toisaalta siellä ei koeta tiettyjä oireita, joita pidetään länsimaisissa kriteereissä keskeisinä. Jos tämänkaltaiset eroavaisuudet mielenterveyshäiriöiden määritelmissä olisi huomioitu psykiatrian epidemiologisissa tutkimuksissa, olisivat länsimaiden ja ei-länsimaiden välillä voineet jäädä vähäisimmiksi. Kysymys kulttuurien välisistä keskinäisistä eroissa mielenterveyden suhteen näyttää jäävän kiusallisen avoimeksi.
Kulttuurien tarkasteleminen arvoulottuvuuksina
Kulttuurien välisiä eroja voidaan tarkastella toki muutoinkin kuin vertailemalla maantieteellisesti rajattuja alueita. Tunnetun Schwartzin (1992) arvomallin mukaan kulttuurit eroavat toisistaan kahden ulottuvuuden suhteen, jotka muodostavat yksityiskohtaisemman arvokehän. Ulottuvuudet liittyvät esimerkiksi siihen, miten paljon eri kulttuureissa arvostetaan yksilön saavutuksia (vs toisista välittämistä) ja yksilön itseohjautuvuutta (vs yhteisöllisiä normeja). Keskittymällä arvoulottuvuuksiin voidaan paremmin tarkastella kulttuureja irrotettuna esimerkiksi yksittäisten maiden käytännöistä, taloudellisesta tilanteesta ja kielestä.
Heim ja kumppanit (2017) selvittivät Schwartzin arvoulottuvuuksien yhteyksiä mielenterveysoireiluun. Tutkimusaineisto koostui kolmesta laajasta otoksesta, jotka kattoivat 26 eri maata. Tulokset osoittivat, että ahdistuneisuutta ja masennusta esiintyi enemmän kulttuureissa, joissa arvostettiin yksilön oikeuksia ja tasaveroisuutta, ja vähemmän kulttuureissa, joissa arvostettiin hierarkioita ja auktoriteetteja. Masennusta esiintyi myös enemmän kulttuureissa, joissa arvostettiin yksilön mielihyvää, ja vähemmän kulttuureissa, joissa arvostettiin yhteisöllisyyttä ja yhteyttä luontoon.
Tutkijat selittävät tuloksia siten, että yksilön mielihyvää arvostavissa kulttuureissa on vaarana joutua tilanteeseen, jossa on vaikea ylläpitää korkeita odotuksia onnellisuudesta ja tyytyväisyydestä. Yksilökeskeisyyteen liittyy myös se, että poikkeamat näistä odotuksista liitetään herkästi yksilön ominaisuuksiksi ja niitä kohdellaan häiriötiloina.
Vahvasti yhteisöllisissä ja hierarkioita arvostavissa kulttuureissa (kuten Kiinassa) puolestaan mielenterveyshäiriöihin liittyy usein vahvaa stigmatisoitumista, joka voi johtaa jopa sosiaaliseen eristämiseen. Voi olla, ettei näissä kulttuureissa koeta sopivaksi myöntää oireilua, tai oireilu koetaan yhteisöllisemmissä kulttuureissa ennemminkin kehollisina tuntemuksina.
On kuitenkin tärkeää huomata, että epidemiologisten tutkimusten tavoin Heim ja kumppanit (2017) nojautuivat edelleen länsimaiseen mielenterveyskäsitykseen. Vinouma saattoi kyllä olla pienempi kuin epidemiologisissa tutkimuksissa koska kulttuuria tarkasteltiin arvoulottuvuuksia yli yksittäisten maiden. Roudijkin ja kumppaneiden (2017) tekemä tutkimus auttaa vielä kiertämään tätä kulttuurisidonnaisten käsitteiden ongelmaa. Heidän tutkimuksessaan ei käytetty mielenterveyden valmiita määritelmiä, vaan osallistujia pyydettiin yksinkertaisesti arvioimaan omaa terveyttään viisiportaisella asteikolla (1 = erittäin huono terveys, 5 = erittäin hyvä terveys). Vaikka asteikko ei erityisesti kuvaa mielenterveyden oireilua, se tarjoaa melko yksiselitteisen yksilön kokemasta hyvinvoinnista. Kattavaan tutkimukseen osallistui yli 500 000 vastaajaa lähes 100 eri maasta.
Mielenkiintoista kyllä, myös Roudijkin ja kumppaneiden (2017) tulokset osoittivat, että kulttuureissa, joissa arvostettiin perinteisiä arvoja (kuten auktoriteetteja ja uskontoa) oma terveydentila koettiin paremmaksi verrattuna kulttuureihin, joissa arvostettiin maallisempia arvoja. Tämä muistuttaa Heim ja kumppaneiden (2017) arvotutkimuksen tuloksia ja tukee käsitystä siitä, että perinteisten arvojen kulttuureissa oireilua ilmenee suhteellisen vähän.
Yllättäen kuitenkin perinteisten arvojen yhteys koettuun terveyteen oli päinvastainen yksilötasolla: eri maiden sisällä terveytensä kokivat parhaimmaksi ne ihmiset, jotka kannattivat maallistuneita arvoja perinteisten sijaan. Ilmiö on siis varsin monimutkainen, ja siihen liittyy myös se, että yksilöt vertaavat ja suhteuttavat itseään toisiin.
Toinen Roudijkin ja kumppaneiden (2017) päätulos oli se, että kulttuureissa, joissa arvostettiin yksilön itseilmaisun vapautta (kuten suvaitsevaisuutta ja demokratiaa) oma terveydentila koettiin paremmaksi kuin kulttuureissa, joissa arvostettiin taloudelliseen ja fyysiseen turvallisuuteen liittyviä arvoja. Tulokset pysyivät samoina, vaikka analyyseissä huomioitiin maiden väliseen vaurauteen liittyviä eroja. Näyttää siis siltä, että länsimaisiksi mielletyt arvot toimivat kaksiteräisen miekan tavoin: Toisaalta maallistuneet arvot heikentävät koettua terveyttä, mutta yksilön itseilmaisun vapaus edistää koettua terveyttä.
Elämmekö siis onnettomina länsimaissa?
Kulttuurienvälinen mielenterveyden vertailu osoittautuu haastavaksi. Länsimaisten arvojen kulttuureissa, joissa arvostetaan yksilön mielihyvää ja vapautta, näyttää kyllä esiintyvän enemmän mielialahäiriöitä ja ahdistusta. Ei ole kuitenkaan täysin selvää, missä määrin tämä heijastelee todellisia kulttuurien välisiä eroja oireilussa, laadullisia eroja mielenterveyden ilmiasuissa, ja/tai oireilun raportoimisen suotavuutta. Eri kulttuurien arvoja tai tapoja ymmärtää mielenterveyttä ei voida myöskään asettaa yksioikoiseen paremmuusjärjestykseen.
Onko kuitenkin jotain mitä yksilökeskeiset länsimaiset kulttuurit voisivat oppia muilta? Ensiksi, muut kulttuurit osaavat kenties paremmin hyväksyä kielteiset tunteet osaksi normaalia elämää ja tunne-elämän aaltoilua. Esimerkiksi sosiaalisen median välittämä ideaalikuva jatkuvasta onnesta on epärealistinen kaikilla tavoilla mitattuna.
Toiseksi, maallistuneissa länsimaisissa kulttuureissa ”suurten kertomusten” ja auktoriteettien puute voivat ahdistaa. On toivottavaa, että myös vapautta korostava yhteiskunta tarjoaa rakentavan arvopohjan jäsenilleen.
Kolmanneksi, länsimaisessa ajattelutavassa voi piillä ylipsykologisoinnin riski. Kielteiset tunteet ja epäonni eivät aina johdu yksilön omista ajattelutavoista tai valinnoista, vaan niiden syy voi paikantua yksilön ulkopuolelle. Nämä voivat liittyä esimerkiksi kohtuuttomiin yksilöön kohdistuviin vaatimuksiin tai ekokatastrofin uhkaan. Toisaalta länsimaisiin arvoihin sisältyvä usko yksilön vaikutusmahdollisuuksiin voi hyvinkin auttaa taistelemaan yhteiskunnallisten muutosten puolesta.
Jallu Lindblom työskentelee tutkijana Turun ja Tampereen yliopistoissa sekä KU Leuvenissa (Belgia).
VIITTEET
Roudijk, B., Donders, R., & Stalmeier, P. (2017). Cultural values: can they explain self-reported health? Quality of Life Research, 26(6), 1531-1539.
Ruscio, A. M., Hallion, L. S., Lim, C. C., Aguilar-Gaxiola, S., Al-Hamzawi, A., Alonso, J., … & De Almeida, J. M. C. (2017). Cross-sectional comparison of the epidemiology of DSM-5 generalized anxiety disorder across the globe. JAMA psychiatry, 74(5), 465-475.
Schwartz, S. H. (1992). Universals in the content and structure of values: Theoretical advances and empirical tests in 20 countries. In Advances in experimental social psychology (Vol. 25, pp. 1-65). Academic Press.
Steel, Z., Marnane, C., Iranpour, C., Chey, T., Jackson, J. W., Patel, V., & Silove, D. (2014). The global prevalence of common mental disorders: a systematic review and meta-analysis 1980–2013. International journal of epidemiology, 43(2), 476-493.
Haroz, E. E., Ritchey, M., Bass, J. K., Kohrt, B. A., Augustinavicius, J., Michalopoulos, L., … & Bolton, P. (2017). How is depression experienced around the world? A systematic review of qualitative literature. Social Science & Medicine, 183, 151-162.
Heim, E., Wegmann, I., & Maercker, A. (2017). Cultural values and the prevalence of mental disorders in 25 countries: A secondary data analysis. Social Science & Medicine, 189, 96-104.
Henrich, J., Heine, S. J., & Norenzayan, A. (2010). The weirdest people in the world? Behavioral and brain sciences, 33(2-3), 61-83.
Juttu on julkaistu Psykologi-lehdessä 2019/3.
/www.psykologilehti.fi
