Большое депрессивное расстройство (БДР) характеризуется разнообразием клинической картины. К сожалению, проведённые исследования, целью которых было изучение связи между биологическими механизмами и симптомами депрессии, не позволили выделить подгруппы данного расстройства. Однако, за последнее десятилетие было обнаружено, что иммунная система играет не последнюю роль в патогенезе БДР. Так, у пациентов с депрессией обнаруживаются увеличение в сыворотке крови воспалительных цитокинов, С-реактивного протеина (CRP), лейкоцитоз, моноцитоз, а добавление к лечению противовоспалительных препаратов улучшает состояние. Более того, наблюдается усиление экспрессии провоспалительных генов у пациентов с биполярным расстройством, униполярный депрессией, послеродовым психозом и эндокринными аутоиммунными заболеваниями (например, у пациентов, страдающих диабетом).
На сегодняшний день исследования, направленные на изучение связи иммунного статуса с суицидальным риском, детской травмой, немногочисленны и проведены на основе небольшого количества респондентов. В августе 2020 года в журнале Translational Psychiatry было опубликовано исследование Carmen Schiweck et all. Его авторы изучили экспрессию провоспалительных генов у пациентов с БДР в зависимости от пола, возраста, тяжести заболевания, уровня суицидального риска и наличия детской травмы в анамнезе. Они предположили, что up-регуляция этих генов будет различной у пациентов с разной степенью тяжести депрессии, с и без детской травмы, с разным суицидальным риском.
Для своей работы авторы воспользовались базой данных межгруппового исследования по типу случай-контроль EU-funded MOODINFLAME study, направленного на изучение маркеров воспаления, которые могли бы использоваться для диагностики, лечения и профилактики расстройств настроения. В нём приняли участие респонденты без признаков воспалительных и других соматических заболеваний, не принимающие лекарственные препараты, влияющие на иммунную систему и настроение. Для того, чтобы определить влияние экспрессии генов в моноцитах, а также её связь с возрастом, полом, индексом массы тела, тяжестью депрессии, суицидальным риском, детской травмой респондентов авторы измерили уровни IL-6, CRP в сыворотке крови. Для своего исследования авторы отобрали 197 человек для основной группы и 151 человек для группы контроля.
В результате было обнаружено, что у респондентов с БДР уровень IL-6 и CRP был повышен. Пациенты с детской травмой в анамнезе имели средний или высокий риск суицида, тогда как респонденты без детской травмы либо не имели его, либо он был низким. Помимо этого, авторы выделили 17 генов, экспрессия которых оказалась достоверно повышенной у респондентов с БДР.
После этого респонденты были разделены на три группы, в зависимости от регуляции провоспалительных генов: высокий уровень up-регуляции, смешанный уровень up-регуляции, down-регуляция. Оказалось, что пациенты из первых двух групп имели более высокий суицидальный риск, и большая часть из них столкнулась с детской травмой. Зависимости вида регуляции от пола, возраста, индекса массы тела, тяжести депрессии обнаружено не было.
Затем авторы провели кластерный анализ генов. Им удалось выделить группу генов, ответственных за регуляцию продукции основных цитокинов. Оказалось, что у пациентов с суицидальным риском была повышена экспрессия генов, ответственных за выработку IL-6, IL-1A, IL-1B. Какой-либо ассоциированности между цитокинами и детской травмой обнаружено не было.
У пациентов с отсутствием суицидального риска, без детской травмы в анамнезе была обнаружена down-регуляция провоспалительных генов. У респондентов из группы контроля, подвергшихся детской травме, авторы не обнаружили никаких изменений в цитокинов профиле. Таким образом, генетические паттерны при БДР различаются у пациентов с данным заболеванием, и исходя из иммунологического статуса возможно выделение её различных фенотипов.
Увеличение экспрессии генов моноцитов у пациентов с БДР, усиление up-регуляции у пациентов с детской травмой в анамнезе свидетельствует о связи данного фактора с иммунной системой. Возможно, иммунная система является «посредником» между детской травмой и депрессией. Так как не было обнаружено влияния детской травмы на моноциты в группе контроля, то можно предположить, что она является дополнительным фактором, усугубляющим состояние иммунной системы при депрессии.
Обнаружение авторами ассоциаций воспалительных реакций с суицидальным риском соответствует результатам ранних исследований. Их участники демонстрировали увеличение в сыворотке крови уровня не только IL-6, но и IL-1betta, в анамнезе были госпитализации в инфекционный стационар. Однако, отсутствие ассоциированности уровня IL-6 от активации моноцитов говорит о том, что в развитии воспалительной реакции играют роль и другие иммунные клетки, например, Т-хэлперы, макрофаги. Связь суицидального риска с воспалительными реакциями при БДР подтверждается исследованиями, направленными на изучения уровня белка-транлокатора TSPO – показателя нейровоспаления. В них обнаруживалось, что его уровень увеличивался при повышении суицидального риска.
Таким образом, новое исследование открывает возможности в изучении влияния противовоспалительной терапии для лечения БДР. Однако, следует помнить, что пациенты с down-регуляцией могут быть резистентными к данным препаратам. Будущие исследования должны быть направлены на сравнение эффективности противовоспалительных средств и антидепрессантов. И для достоверного результата в них следует разделить респондентов на группы в зависимости от наличия в анамнезе детской травмы и степени суицидального риска, так как эти показатели влияют на иммунные реакции во время депрессии.
Автор перевода: Вирт К.О.
Источник: Carmen Schiweck, Stephan Claes, Lukas Van Oudenhove, Ginette Lafit, Thomas Vaessen, Gommaar Op de Beeck, Raf Berghmans, Annemarie Wijkhuijs, Norbert Müller, Volker Arolt, Hemmo Drexhage, Elske Vrieze. Childhood trauma, suicide risk and inflammatory phenotypes of depression: insights from monocyte gene expression. Translational Psychiatry.
http://psyandneuro.ru
http://psyandneuro.ru
Рубрика: Депрессия
Лечение тревожных расстройств у детей и подростков.
За последние десять лет опубликовано несколько мета-анализов, обобщающих современные знания о лечении тревожных расстройств у пациентов детского и подросткового возраста, о переносимости, предикторах и модераторах результатов лечения, а также о факторах риска.
Для данного обзора были отобраны РКИ, опубликованные в течение 10 лет до июля 2019 г., посвященные тревожным расстройствам у детей и подростков. Исследования, в которых применялись диагностические категории DSM-4, причисляли ПТСР к тревожным расстройствам и не всегда включали сепарационное тревожное расстройство.
Эпидемиология
Тревожные расстройства начинаются раньше всех других психических заболеваний детского возраста, средний медианный возраст начала болезни – 6 лет (депрессия – 13 лет, расстройства, связанные с злоупотреблением психоактивными веществами – 15 лет).
Специфические фобии
Специфические фобии относятся к тревожным расстройствам, начинающимся в самом раннем возрасте (средний медианный возраст начала болезни – 6 лет).
Сепарационное тревожное расстройство
Средний возраст начала заболевания – 8 лет. В США сепарационное тревожное расстройство встречается у 6,7 % детей (у девочек чаще, чем у мальчиков). Сепарационное тревожное расстройство повышает риск развития панического расстройства в более позднем возрасте (коэффициент риска – 3,5) и значительно повышает риск генерализованного тревожного расстройства (коэффициент риска – 7,7).
Социальное тревожное расстройство (СТР)
У детей с социальным тревожным расстройством часто наблюдается поведенческая ингибиция. Полное проявление симптомов тревожного расстройства приходится на возраст около 12 лет. Социальное тревожное расстройство, которое встречается примерно у 9 % подростков, связано с повышенным риском развития других тревожных расстройств и отказом посещать школу.
Генерализованное тревожное расстройство (ГТР)
Как и в случае с большинством других тревожных расстройств, женский пол повышает риск ГТР в постпубертатном возрасте. В возрасте 13-18 лет ГТР встречается у 2,2 % подростков.
Паническое расстройство (ПР)
Паническое расстройство – “последнее” по хронологии развития детское тревожное расстройство. Заболеваемость, как и в случае с социальным тревожным расстройством и ГТР, повышается в более старших возрастных группах: 1,8 % в возрасте 13-14, 2,3 % в возрасте 15-16, 3,3 % в возрасте 17-18.
Агорафобия
В возрасте 13-17 встречается у 2,5 %.
Пропорция пациентов с тяжелой формой тревожности (значительное ухудшение функциональности или очень сильный дистресс) варьируется в зависимости от диагноза. Тяжелые формы ПР, СТР и ГТР чаще встречаются у более старших детей, затрагивая 8,3 % подростков. Большинство подростков с ПР или агорафобией переживают сильную тревожность; в группе подростков с ГТР тяжелая форма тревожности встречается у половины пациентов. При СТР тяжелая форма тревожности – в 14,3 % случаев. При сепарационном тревожном расстройстве тяжелая форма тревожности – у 7,9 %, при специфических фобиях – <5 %.
Факторы риска
На данный момент остается неясным, каким образом комбинация известных факторов внешней среды, биологических факторов и факторов развития приводит к возникновению тревожных расстройств.
Когнитивные факторы риска
К когнитивным факторам риска тревожных расстройств относят когнитивные искажения, связанные с реакцией на угрозу, нетолерантность к неопределенности, заученное поведение (например, избегание). Избегание ситуаций, провоцирующих у ребенка или подростка тревогу, действует по принципу негативного подкрепления. Нетолерантность к неопределенности проявляется в тенденции негативно реагировать (на эмоциональном, когнитивном, поведенческом уровне) на состояние неопределенности.
Поведенческая ингибиция как фактор риска
Поведенческая ингибиция – чувство подавленности, возникающее при контакте с незнакомыми людьми или в незнакомых обстоятельствах – наблюдается у 15 % детей и повышает риск тревожных расстройств (ГТР, СТР, ПР и сепарационное тревожное расстройство). Некоторые исследования, включая мета-анализы, говорят, что сильнее всего (в 7 раз) поведенческая ингибиция повышает риск СТР; почти у половины детей с поведенческой ингибицией развивается СТР, при этом риск не зависит от темперамента и возраста. Отдельные аспекты поведенческой ингибиции – боязнь взрослых – могут быть связаны с риском сепарационного тревожного расстройства.
Обстановка в семье как фактор риска
Родитель с ГТР, разлука с родителями и дисфункциональная семья (в соответствии с Шкалой функционирования семьи Макмастера) значительно повышают риск развития ГТР. События, связанные с разлукой с родителями, дополнительно увеличивают риск тревожных расстройств.
По вопросу влияния родительского поведения собраны противоречивые данные. Некоторые исследования показывают, что избыточная родительская опека повышает риск тревожности. С другой стороны, есть исследования, показывающие, что основное влияние на риск тревожных расстройств оказывают конкретные виды родительского поведения, способствующие формированию у ребенка выученных моделей поведения. Программа EDSP (“Ранние стадии психопатологии” – проспективно-лонгитюдное исследование, стартовавшее в 1994 г. в Мюнхене) не выявила связи между избыточной родительской опекой и повышенным риском тревожных расстройств. Родительская модель тревожного поведения способствует тому, что дети уклоняются от новых ситуаций или относятся к ним с повышенной осторожностью.
Тревожные расстройства родителей
Тревожное расстройство или определенные расстройства личности у родителя повышают риск тревожного расстройства у ребенка. Например, родительское ГТР повышает риск развития детского ГТР, но не влияет на риск депрессивных расстройств. При этом если у родителя тревожное расстройства, а также депрессивное расстройство, у ребенка повышается риск тревожного расстройства, но без повышения риска депрессии. У детей родителей с симптомами расстройств личности кластера А и С симптомы тревожности выражены ярче.
Употребление психоактивных веществ и риск тревожных расстройств
Как и в отношении других факторов риска, о связи употребления психоактивных веществ с патогенезом тревожных расстройств сложно судить на основе поперечных и проспективных исследований. Есть доказательства того, что употребление алкоголя усиливает тяжесть симптомов панического расстройства у подростков. В группе старшего подросткового возраста не подтверждается связь между паническими атаками и желанием выпить спиртное, из чего можно сделать вывод о слабости гипотезы, объясняющей употребление алкоголя подростками для ослабления панических атак.
В последние годы проясняется связь между употреблением каннабиса и тревожными расстройствами. Ежедневное употребление каннабиса в подростковом возрасте повышает риск развития тревожных расстройств даже у тех, кто прекратил употребление, что, вероятно, говорит о долгосрочном влиянии каннабиса на психическое здоровье подростков. Употребление синтетических каннабиноидов связано с уменьшением объема серого вещества и изменением активности корковых структур, вовлеченных в патофизиологию тревожных расстройств. Остается невыясненным, оказывает ли такой же эффект употребление других каннабиноидов и какой конкретно психоактивный компонент ответственен за это.
Загрязнение окружающей среды как фактор риска
Относительно немного исследований посвящено влиянию загрязнения окружающей среды, в частности загрязнения атмосферы. Ртуть и другие токсичные вещества повышают риск развития тревожных расстройств. Повышенная концентрация ртути в организме матери на момент родов повышает вероятность диагностики тревожных расстройств у ребенка в возрасте 8 лет. Загрязнение от автотранспорта также связано с усилением симптомов тревожности.
Психофармакологическое лечение
По сравнению с другими группами препаратов антидепрессанты изучены лучше всего и они же показали наилучшую эффективность. Противотревожное действие антидепрессантов подтверждает обоснованность недавно начавшегося в психофармакологии сдвига от терминологии, основанной на диагнозах и часто привязанной к первой области применения препарата, к номенклатуре NbN, основанной на механизме действия и фармакологии.
СИОЗС
При лечении детских и подростковых тревожных расстройств наилучшую эффективность показывают СИОЗС, однако пациенты, принимающие СИОЗС, прерывают курс лечения из-за побочных эффектов чаще, чем пациенты, принимающие СИОЗСиН. Кроме того, СИОЗС чаще чем СИОЗСиН производят возбуждающий эффект на детей и подростков.
В США при лечении тревожных расстройств у детей и подростков чаще всего назначаются СИОЗС. Приблизительно в половине случаев курс лечения длится как минимум 6 месяцев. Стоит отметить, что лечение почти каждого третьего невзрослого пациента с тревожностью в США начинается с препарата, который не входит в группу СИОЗС.
Исследования действия СИОЗС в детской психиатрии при лечении тревожных расстройств показывают, что в 70 % тех случаев, когда улучшение фиксируется на 8-й неделе лечения, оно наступило раньше – в течение первых 4 недель. По сравнению с СИОЗСиН улучшение наступает быстрее, траектории улучшения при приеме СИОЗС и СИОЗСиН расходятся около 4-й недели.
Мета-анализ, посвященный побочным эффектам, показал, что прием СИОЗС часто прерывается из-за побочных эффектов, к которым относятся возбуждение, седация, бессонница, боль в животе, головная боль. Ни СИОЗС, ни СИОЗСиН не связаны с суицидальностью, требующей неотложного вмешательства. В группе СИОЗС мета-анализ выявил разницу в риске суицидальности. Наиболее безопасным в этом отношении является сертралин.
СИОЗСиН
Два исследования показали эффективность венлафаксина при лечении ГТР, одно – при лечении СТР . Одно исследование показало эффективность дулоксетина при лечении ГТР, и одно исследование показало эффективность атомоксетина при лечении СДВГ с сопутствующими тревожными расстройствами.
ТЦА
Из-за сравнительно плохой переносимости ТЦА уступили место СИОЗС и СИОЗСиН. Исследований их эффективности при лечении тревожных расстройств у детей немного. Исследование, показывающее эффективность имипрамина при лечении СТР, было опубликовано довольно давно – в 1971 г.
Модуляторы 5-HT1А
Два исследования 2017 г. показали отсутствие разницы между действием буспирона и плацебо при лечении ГТР в группе пациентов 6-17 лет.
Альфа-адреномиметики
Небольшое исследование 2017 г. показало, что действие гуанфацина при лечении тревожных расстройств не отличается от действия плацебо при оценке результатов по шкале PARS (Педиатрическая шкала тревожности) и превосходит действие плацебо при оценке результатов по шкале CGI-I (Шкала общего клинического впечатления, оценка динамики состояния пациента).
Бензодиазепины
Известны доказательства, говорящие в пользу использования бензодиазепинов при неотложном лечении тревожности у детей и подростков, однако исследования длительного приема бензодиазепинов для лечения тревожных расстройств у невзрослых пациентов свидетельствуют об отсутствии пользы. В том что касается суицидальности, требующей неотложного вмешательства, опасность бензодиазепинов при лечении тревожных расстройств у детей и подростков доказана в мета-анализе 2019 г. Однако результаты этого мета-анализа существенно зависят от одного небольшого РКИ 1994 г., поэтому сохраняется необходимость в проведении дополнительных исследований.
Несколько недавних исследований в сфере детской психиатрии показали, что бензодиазепины в качестве дополнения к основному лечению – по крайней мере при резистентной депрессии – ухудшают переносимость лечения и, предположительно, повышают риск суицидальных событий (суицидальные идеи, самоповреждение, попытки суицида).
Комбинация СИОЗС с психотерапией
Для лечения тревожных расстройств в детской психиатрии эксперты рекомендуют комбинацию СИОЗС + психотерапия (КПТ). Однако эффективность такой комбинации изучалась в сравнительно небольшом количестве исследований.
Крупнейшее исследование эффективности СИОЗС при лечение тревожности у детей CAMS (“Мультимодальное исследование детской/подростковой тревожности”, 2008 г.) показало, что комбинация КПТ + сертралин действует эффективнее чем психотерапия или сертралин по отдельности.
Психотерапия
Более чем 20 РКИ говорят о пользе КПТ при лечении детских тревожных расстройств. Рекомендации КПТ в качестве лечения первой линии основаны на собранных доказательствах эффективности, ограниченном характере побочных эффектов, расположенности пациента и его семьи к психосоциальной терапии. Важно помнить, что существует разрыв между условиями, в которых психотерапия практикуется во время исследований, и условиями в обычной жизни. В частности это касается приверженности лечению в форме экспозиционной терапии – в исследовательских группах этот компонент лучше, чем в клинической практике.
Автор перевода: Филиппов Д.С.
Источник: Strawn, J.R., Lu, L., Peris, T.S., Levine, A. and Walkup, J.T. (2020), Research Review: Pediatric anxiety disorders – what have we learnt in the last 10 years? Journal of Child Psychology and Psychiatry
http://psyandneuro.ru
Система вознаграждения при расстройствах шизофренического, аффективного и аутистического спектров.
Нарушения в системе вознаграждения, в которой участвуют полосатое тело (в частности, прилежащее ядро) и префронтальная кора, – могут играть ключевую роль в развитии психических расстройств. Ранее в исследованиях было обнаружено, что при шизофрении происходят изменения в системе вознаграждения из-за нарушений в области полосатого тела. Позднее подобные нарушения были обнаружены при большом депрессивном расстройстве (БДР), биполярном аффективном расстройстве (БАР) и при расстройствах аутистического спектра (РАС). Это может свидетельствовать о возможном сходстве этих расстройств как на клиническом, так и генетическом уровнях.
Понимание работы системы вознаграждения приблизит нас к тому, что при помощи инструментальных методов обследования мы сможем визуализировать различные психологические домены и симптомы психических расстройств, что, в свою очередь, позволит определить нейробиологические механизмы их развития.
В мае 2020 г. в журнале Schizophrenia Bulletin было опубликовано исследование Kristina Schwarz et all, которое было направлено на изучение системы вознаграждения при психических расстройствах. В отличие от ранних работ, авторы нового исследования направили фокус внимания на поведенческие симптомы большой группы психических расстройств аффективно-психотического спектра: шизофрении, БДР, БАР, РАС. Целью исследования было определить, как изменяется работа системы вознаграждения при нарушениях функционирования полосатого тела, которые возникают при различных психических расстройствах.
Для этого было отобрано 221 человек, из которых 27 человек страдали шизофренией, 28 – БАР, 31 – БДР, 25 –РАС. Группу контроля составили 110 человек. Все респонденты проходили тестирование, направленное на исследование особенностей когнитивного, аффективного и социального функционирования каждого из них. В ходе проведения тестов использовались денежные и социальные виды подкрепления. Особенности аффективной, когнитивной и социальных сфер выражались в работе полосатого тела и связанных с ним нейронных связей. Для исследования полосатого тела авторы использовали функциональную МРТ. Она проводилась для нейтральных состояний и в тех случаях, когда респонденту удавалось выполнить тест и он получал положительное подкрепление. Помимо этого у каждого из респондентов были исследованы сфера эмоций, уровни социального и когнитивного функционирования.
В результате авторы обнаружили, что активность полосатого тела в момент ожидания вознаграждения снижается при шизофрении, БАР и РАС. Следовательно, данные психических расстройства могут иметь схожие механизмы развития. Однако, при БДР работа полосатого тела оказалась практически неизменной. Возможно, это связано с тем, что часть респондентов, страдающих шизофренией, БАР или РАС не обнаруживали депрессивной симптоматики на момент обследования.
Снижение активности было выявлено в нижней теменной доле и латеральной префронтальной коре, особенно у респондентов с БАР, а также в нервных путях, связывающих полосатое тело с нижней теменной долей и мозжечком, в большей степени у пациентов с шизофренией и БАР.
Было обнаружено, что у респондентов, страдающих психическими расстройствами, ухудшалось умение контролировать эмоции, снижались когнитивное и социальное функционирование. Эмоциональная лабильность была ассоциирована с низкой активностью полосатого тела, в то время, как социальное и когнитивное функционирование оказались связанными с его повышенной активностью. Авторы сделали вывод, что когнитивный дефицит проявлялся в результате снижения рабочей памяти: снижение способности удерживать в голове последовательность выполнения задания с одновременным индифферентным отношением к награде вызывает «притупление» ответа на положительное подкрепление, что характерно для ангедонии при шизофрении.
Помимо полосатого тела эмоциональной лабильности способствовало снижение активности мозжечка, медиальной и латеральной зон лобных долей, нервных путей, связывающих полосатое тело со зрительной и моторной областями головного мозга, мозолистым телом и скорлупой.
Авторы сделали вывод, что с точки зрения категориального подхода нарушение функции полосатого тела наблюдается при шизофрении, БАР, БДР, РАС. Однако, диагностические категории не смогли объяснить дименсию «ожидание вознаграждения». Следовательно, будущее исследования необходимо направить в сторону нейрональных механизмов развития психических расстройств.
Помимо нарушения активности полосатого тела авторы нового исследования обнаружили изменения в работе лобно-теменной области головного мозга, в частности нижней теменной доле и префронтальной коре. Данные регионы включены в функцию исполнительного контроля. Как показало исследование, данная функция нарушается в большей степени при шизофрении и БАР. Подобные изменения были обнаружен в предыдущих работах. Новое исследование в свою очередь продемонстрировало, что дефицит контроля является трансдиагностической дименсией.
Авторы признают, что в своём исследовании они не учитывали влияние лекарственных препаратов на реакции пациентов. В будущем следует провести более масштабные исследования, в которых можно будет сравнить респондентов, принимающих препараты, с теми, кто не использует фармакотерапию. Помимо этого для получения более точных результатов следует разделить пациентов по демографическим признакам и коморбидным состояниям.
Автор перевода: Вирт К.О.
Редакция: Касьянов Е.Д.
Источник: Kristina Schwarz, Carolin Moessnang, Janina I. Schweiger, Sarah Baumeister, Michael M. Plichta, Daniel Brandeis, Tobias Banaschewski, Carolin Wackerhagen, Susanne Erk, Henrik Walter, Heike Tost, and Andreas Meyer-Lindenberg. Transdiagnostic Prediction of Affective, Cognitive, and Social Function Through Brain Reward Anticipation in Schizophrenia, Bipolar Disorder, Major Depression, and Autism Spectrum Diagnoses. Schizophrenia Bulletin.
http://psyandneuro.ru
