Большое депрессивное расстройство (БДР) характеризуется разнообразием клинической картины. К сожалению, проведённые исследования, целью которых было изучение связи между биологическими механизмами и симптомами депрессии, не позволили выделить подгруппы данного расстройства. Однако, за последнее десятилетие было обнаружено, что иммунная система играет не последнюю роль в патогенезе БДР. Так, у пациентов с депрессией обнаруживаются увеличение в сыворотке крови воспалительных цитокинов, С-реактивного протеина (CRP), лейкоцитоз, моноцитоз, а добавление к лечению противовоспалительных препаратов улучшает состояние. Более того, наблюдается усиление экспрессии провоспалительных генов у пациентов с биполярным расстройством, униполярный депрессией, послеродовым психозом и эндокринными аутоиммунными заболеваниями (например, у пациентов, страдающих диабетом).
На сегодняшний день исследования, направленные на изучение связи иммунного статуса с суицидальным риском, детской травмой, немногочисленны и проведены на основе небольшого количества респондентов. В августе 2020 года в журнале Translational Psychiatry было опубликовано исследование Carmen Schiweck et all. Его авторы изучили экспрессию провоспалительных генов у пациентов с БДР в зависимости от пола, возраста, тяжести заболевания, уровня суицидального риска и наличия детской травмы в анамнезе. Они предположили, что up-регуляция этих генов будет различной у пациентов с разной степенью тяжести депрессии, с и без детской травмы, с разным суицидальным риском.
Для своей работы авторы воспользовались базой данных межгруппового исследования по типу случай-контроль EU-funded MOODINFLAME study, направленного на изучение маркеров воспаления, которые могли бы использоваться для диагностики, лечения и профилактики расстройств настроения. В нём приняли участие респонденты без признаков воспалительных и других соматических заболеваний, не принимающие лекарственные препараты, влияющие на иммунную систему и настроение. Для того, чтобы определить влияние экспрессии генов в моноцитах, а также её связь с возрастом, полом, индексом массы тела, тяжестью депрессии, суицидальным риском, детской травмой респондентов авторы измерили уровни IL-6, CRP в сыворотке крови. Для своего исследования авторы отобрали 197 человек для основной группы и 151 человек для группы контроля.
В результате было обнаружено, что у респондентов с БДР уровень IL-6 и CRP был повышен. Пациенты с детской травмой в анамнезе имели средний или высокий риск суицида, тогда как респонденты без детской травмы либо не имели его, либо он был низким. Помимо этого, авторы выделили 17 генов, экспрессия которых оказалась достоверно повышенной у респондентов с БДР.
После этого респонденты были разделены на три группы, в зависимости от регуляции провоспалительных генов: высокий уровень up-регуляции, смешанный уровень up-регуляции, down-регуляция. Оказалось, что пациенты из первых двух групп имели более высокий суицидальный риск, и большая часть из них столкнулась с детской травмой. Зависимости вида регуляции от пола, возраста, индекса массы тела, тяжести депрессии обнаружено не было.
Затем авторы провели кластерный анализ генов. Им удалось выделить группу генов, ответственных за регуляцию продукции основных цитокинов. Оказалось, что у пациентов с суицидальным риском была повышена экспрессия генов, ответственных за выработку IL-6, IL-1A, IL-1B. Какой-либо ассоциированности между цитокинами и детской травмой обнаружено не было.
У пациентов с отсутствием суицидального риска, без детской травмы в анамнезе была обнаружена down-регуляция провоспалительных генов. У респондентов из группы контроля, подвергшихся детской травме, авторы не обнаружили никаких изменений в цитокинов профиле. Таким образом, генетические паттерны при БДР различаются у пациентов с данным заболеванием, и исходя из иммунологического статуса возможно выделение её различных фенотипов.
Увеличение экспрессии генов моноцитов у пациентов с БДР, усиление up-регуляции у пациентов с детской травмой в анамнезе свидетельствует о связи данного фактора с иммунной системой. Возможно, иммунная система является «посредником» между детской травмой и депрессией. Так как не было обнаружено влияния детской травмы на моноциты в группе контроля, то можно предположить, что она является дополнительным фактором, усугубляющим состояние иммунной системы при депрессии.
Обнаружение авторами ассоциаций воспалительных реакций с суицидальным риском соответствует результатам ранних исследований. Их участники демонстрировали увеличение в сыворотке крови уровня не только IL-6, но и IL-1betta, в анамнезе были госпитализации в инфекционный стационар. Однако, отсутствие ассоциированности уровня IL-6 от активации моноцитов говорит о том, что в развитии воспалительной реакции играют роль и другие иммунные клетки, например, Т-хэлперы, макрофаги. Связь суицидального риска с воспалительными реакциями при БДР подтверждается исследованиями, направленными на изучения уровня белка-транлокатора TSPO – показателя нейровоспаления. В них обнаруживалось, что его уровень увеличивался при повышении суицидального риска.
Таким образом, новое исследование открывает возможности в изучении влияния противовоспалительной терапии для лечения БДР. Однако, следует помнить, что пациенты с down-регуляцией могут быть резистентными к данным препаратам. Будущие исследования должны быть направлены на сравнение эффективности противовоспалительных средств и антидепрессантов. И для достоверного результата в них следует разделить респондентов на группы в зависимости от наличия в анамнезе детской травмы и степени суицидального риска, так как эти показатели влияют на иммунные реакции во время депрессии.
Автор перевода: Вирт К.О.
Источник: Carmen Schiweck, Stephan Claes, Lukas Van Oudenhove, Ginette Lafit, Thomas Vaessen, Gommaar Op de Beeck, Raf Berghmans, Annemarie Wijkhuijs, Norbert Müller, Volker Arolt, Hemmo Drexhage, Elske Vrieze. Childhood trauma, suicide risk and inflammatory phenotypes of depression: insights from monocyte gene expression. Translational Psychiatry.
http://psyandneuro.ru
http://psyandneuro.ru
Метка: депрессия
Исследование: псилоцибин в четыре раза эффективнее антидепрессантов.
Команда исследователей из Школы медицины Джона Хопкинса обнаружила, что псилоцибин (психоактивное вещество, содержащееся в галлюциногенных грибах) помогает побороть симптомы большого депрессивного расстройства в четыре раза эффективнее антидепрессантов. На это указывает эксперимент, результаты которого ученые опубликовали в журнале JAMA Psychiatry, сообщает Science Alert.
В исследовании команды участвовали 24 добровольца в возрасте от 21 до 75 лет — люди с симптомами большого депрессивного расстройства, которые на момент начала исследования не принимали никаких препаратов. Пациентов разделили на две группы, однако одно условие было общим для всех: участники должны были принимать псилоцибин в капсулах и пройти два сеанса психотерапии. Разница была лишь в том, что первая группа пошла к терапевту сразу (с разницей между сеансами в три недели), а вторая — через восемь недель (с той же разницей между сеансами). До исследования, в его ходе и после него добровольцы заполняли анкеты о наличии симптомов депрессии.
Как оказалось, положительного эффекта удалось добиться в обеих группах: из 24 пациентов ремиссии достигли больше половины, а у 71% из них наблюдались значительные улучшения. Как отметили авторы исследования, это в четыре раза эффективнее традиционных антидепрессантов.
Далее команда планирует расширить исследование и проверить действие псилоцибина на большем количестве добровольцев.
knife.media
Cемь лет нейровизуализационных исследований депрессии.
В журнале Translational Psychiatry были представлены результаты научных изысканий рабочей группы по депрессии консорциума ENIGMA (от англ. Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis). Их целью было изучение структурных и функциональных особенностей работы головного мозга у людей с депрессией и их соотношение с различными социо-демографическими и генетическими данными.
Большое депрессивное расстройство (БДР) – это одно из наиболее часто встречающихся психических расстройств, с высокой склонностью к рекуррентности, хронизации и коморбидности с соматическими заболеваниями. В связи с чем, принципиально важно вовремя назначить подходящее лечение. Однако, сегодняшние стратегии терапии не направлены на нейробиологические маркеры депрессии и поэтому не всегда оказываются эффективными.
За последние несколько десятилетий значительно усовершенствовались методы нейровизуализации. Благодаря им были проведены исследования, демонстрирующие разницу в структуре головного мозга людей с БДР и контрольной группой. Но во многих случаях они не соответствовали дизайну рандомизированного контролируемого эксперимента (как правило, из-за малой выборки респондентов), а их результаты сложно воспроизводимы. Исследования с большой выборкой (как правило, с использованием баз данных пациентов) и мета-анализы обладают меньшей вероятностью статистической ошибки. Однако, не всегда у учёных есть доступ к этим базам данным. Более того, такие исследования являются затратными, как финансово, так и в плане стабильности работы томографов, когда требуется провести исследование на сотнях, а то и тысячах респондентов.
Популяционные исследования концентрируются на людях определённой географической области (страны, города и т.д.). Поэтому их результаты некорректно переносить на людей из других стран, отличающихся культурными традициями и уровнями развития. Мировые объединения нейровизуализационных баз данных считаются на сегодняшний день наиболее оптимальным вариантом для проведения исследований, так как они позволяют чётко следовать статистическим протоколам, проводить исследования с подключением специалистов из разных стран. С этой целью в 2009 году был создан консорциум ENIGMA. Он объединил имеющуюся информацию об этиологии психических расстройств на основе генетических и нейровизуализационных данных. На сегодняшний день это самое масштабное исследование, изучившее миллион генетических локусов относительно 300000 – 500000 сканов МРТ головного мозга.
В 2012 году как часть ENIGMA была основана рабочая группа по вопросам БДР (ENIGMA БДР). Её целью было выделить структурные и функциональные нарушения головного мозга, возникающие при депрессии, и соотнести их с демографическими, гендерными и возрастными показателями.
В ходе проекта ENIGMA БДР авторы сравнили объём подкорковых структур у 1728 респондентов из основной группы и 7199 человек из группы контроля. Они обнаружили, что размер гиппокампа у людей, страдающих депрессией, меньше, чем в контрольной группе (однако, размер эффекта оказался средним). Особенно это разница была заметна при рекуррентной депрессии. Но после первого эпизода размер гиппокампа практически не изменялся. Это говорит о том, что на головной мозг большее влияние оказывает длительность депрессии, чем преморбидная предрасположенность. Во время ремиссии, а также при приёме антидепрессивной терапии объём гиппокампа возвращался к прежним размерам. Помимо этого авторы обнаружили меньший объём гиппокампа в случаях, когда депрессия начиналась в подростковом возрасте. Однако, только половина таких респондентов (57%) имела повторные эпизоды депрессии, в связи с чем авторы делают вывод, что в этих случаях объём гиппокампа зависел не столько от влияния расстройства настроения, сколько от таких факторов, как детская травма и генетическая предрасположенность.
Интересно, что изменений в других субкортикальных структурах, например, в амигдале, прилежащем, хвостатом ядрах, скорлупе, бледном шаре, обнаружено не было. Однако, ранее в других работах некоторые авторы указывали на уменьшение объёма амигдалы. В связи с этим авторы исследования провели дополнительный мета-анализ, в ходе которого они обнаружили, что у респондентов с БДР, начавшимся в подростковом возрасте, уменьшен объём амигдалы и гиппокампа, в области аммонова рога и субикулума. В этих зонах имеется множество глюкокортикоидных рецепторов. Следовательно, нарушение глюкокортикоидных сигналов при стрессе возникает в ответ на депрессивный аффект. Это имеет значение для предположения восприимчивости к лечению у конкретного пациента.
Converging findings across ENIGMA MDD studies.
Следующей зоной интереса стала кора головного мозга. Авторы выделили два показателя (площадь поверхности и толщина коры) и проследили их ассоциированность с симптомами депрессии. БДР во взрослом возрасте обнаружило меньшее истончение коры в орбито-фронтальной области, в областях веретенообразной извилины, инсулы, передней и задней поясных извилин, височной извилины левого полушария. Разницы в площади поверхности между респондентами основной и контрольных групп обнаружено не было.
Интересно, что объём гиппокампа был снижен у пациентов с БДР, начавшимся в подростковом возрасте, тогда как толщина коры оказалась изменённой только у взрослых вне зависимости от времени начала депрессии. Авторы предположили, что истончение коры связано в большей степени с возрастными изменениями головного мозга, нежели с БДР.
У подростков с БДР обнаружено снижение площади поверхности коры головного мозга. Возможно, данный показатель наряду с генетической предиспозицией и детской травмой может стать маркером рано развившейся депрессии. У взрослых респондентов не наблюдалось изменений площади поверхности коры головного мозга. Авторы связывают это с пластичностью и способностью к восстановлению нервной системы, а во-вторых, с увеличением риска развития психотический симптоматики, так как по результатам некоторых исследований, площадь поверхности коры у детей и подростков снижена при психозе или шизофрении. Авторы не обнаружили изменений в асимметрии структур головного мозга при депрессии.
БДР ассоциировано с заболеваниями, которые, как правило, развиваются с возрастом. К ним относятся сердечно-сосудистые, онкологические заболевания. БДР может ускорять старение головного мозга. Поэтому авторы исследования направили внимание на сравнение паттернов старения головного мозга у респондентов с депрессией и без. Для это они сравнили физиологический возраст головного мозга и актуальный возраст респондента. В группе БДР авторы обнаружили расхождение между этими показателями всего на 1,08 лет, в отличие от группы контроля.
При исследовании структуры белого вещества головного мозга было обнаружено снижение показателей фракционной анизотропии и радиальной диффузии у взрослых с БДР. Однако, разница с респондентами контрольной группы сказалась статистически незначимой после оценки среднего показателя относительно всего белого вещества головного мозга. Тем не менее, наибольшее снижение фракционной анизотропии наблюдалось в теле и колене мозолистого тела и в области лучистого венца, то есть в областях мозга, участвующих в регуляции настроения. Изменения были менее выражены у респондентов с первым эпизодом депрессии, что вновь подтверждает гипотезу о кумулятивном эффекте стресса и депрессии.
Не было обнаружено различий по полу в головном мозге у респондентов, страдающих БДР. Однако, показатель радиальной диффузии был выше у пациентов мужского пола подросткового возраста. Такие различия авторы связали это с тем, что с рождения происходит дифференциация белого вещества в зависимости от пола. К взрослому возрасту данный процесс стабилизируется, и факторы риска оказывают примерно одинаковое влияние как на мужчин, так и на женщин.
При исследовании ассоциированности детской травмы с изменениями в головном мозге было обнаружено уменьшение толщины коры в области верхней височной и супрамаргинальной извилин. Оказалось уменьшенной общая площадь поверхности, особенно в области средней височной извилины. При исследовании субкортикальных структур было обнаружено уменьшение объёма каудального ядра.
Так как у взрослых респондентов отмечалось уменьшение лишь гиппокампа, авторы предположили, что влияние детской травмы в период возрастного кризиса вызывает изменения в области каудального ядра, а стрессовые факторы во время депрессии вызывают изменения в гиппокампе.
Что касается суицидальных мыслей, то авторы не обнаружили их ассоциированности с изменением субкортикальной пространства и в различных структурах головного мозга. Однако, интракраниальный объём у респондентов с суицидальным поведением был ниже на 2,8% по сравнению с контрольной группой. Но статистически значимой разницы между мыслями и поведением не было.
Согласно новому исследованию, пациенты, принимавшие антидепрессанты, демонстрировали более значительные изменения как в области коры, так и в подкорковых структурах. Но авторам не удалось уточнить длительность лекарственной терапии, дозировки препаратов. Они сделали вывод, что большие изменения могут быть связаны с тяжестью депрессивного процесса, чем с непосредственным влиянием препаратов.
Таким образом, проект ENIGMA объединил несколько исследовательских групп со всего мира для того, чтобы изучить изменения в головном мозге при депрессивных расстройствах. Но вариабельность нарушений нервной системы ассоциировалась лишь с небольшим количеством симптомов. Будущие исследования следует направить на изучение гетерогенного характерна депрессии, её мультифакторной этиологии, а также на поиск и внедрение в клиническую практику патогенетически обоснованных методов лечения расстройств настроения.
Автор перевода: Вирт К.О.
Источник: Schmaal L, Pozzi E, C Ho T, van Velzen LS, Veer IM, Opel N, Van Someren EJW, Han LKM, Aftanas L, Aleman A, Baune BT, Berger K, Blanken TF, Capitão L, Couvy-Duchesne B, R Cullen K, Dannlowski U, Davey C, Erwin-Grabner T, Evans J, Frodl T, Fu CHY, Godlewska B, Gotlib IH, Goya-Maldonado R, Grabe HJ, Groenewold NA, Grotegerd D, Gruber O, Gutman BA, Hall GB, Harrison BJ, Hatton SN, Hermesdorf M, Hickie IB, Hilland E, Irungu B, Jonassen R, Kelly S, Kircher T, Klimes-Dougan B, Krug A, Landrø NI, Lagopoulos J, Leerssen J, Li M, Linden DEJ, MacMaster FP, M McIntosh A, Mehler DMA, Nenadić I, Penninx BWJH, Portella MJ, Reneman L, Rentería ME, Sacchet MD, G Sämann P, Schrantee A, Sim K, Soares JC, Stein DJ, Tozzi L, van Der Wee NJA, van Tol MJ, Vermeiren R, Vives-Gilabert Y, Walter H, Walter M, Whalley HC, Wittfeld K, Whittle S, Wright MJ, Yang TT, Zarate C Jr, Thomopoulos SI, Jahanshad N, Thompson PM, Veltman DJ. ENIGMA MDD: seven years of global neuroimaging studies of major depression through worldwide data sharing. Transl Psychiatry. 2020 May 29;10(1):172. doi: 10.1038/s41398-020-0842-6. PMID: 32472038; PMCID: PMC7260219.
http://psyandneuro.ru
