Дофамин: от ошибки прогнозирования до психотерапии.

Важнейшую роль в формировании наших ожиданий от окружающего мира и определении наших действий в нем играют ошибки прогнозирования (prediction errors, PE). Они возникают, когда действительное состояние окружающего мира не соответствует состоянию, ожидаемому нами, и служат, таким образом, сигналом того, что наши текущие ожидания (то есть сформированная в сознании картина мира) не соответствуют действительности и требуют пересмотра.
Психопатологическое поведение часто характеризуется как неадекватное, неадаптивное, устойчивое и ригидное. Согласно последним теориям, в основе данного дезадаптивного поведения лежат именно дисфункциональные ожидания. Кроме того, высказывалось мнение, что эффективные психотерапевтические методики работают именно за счет «разрушения» и обновления этих дисфункциональных ожиданий. Данный механистичный взгляд на психотерапию позволяет описать ее в терминах формальной теории обучения и когнитивных нейронаук.
 
Центральным нейромодулятором гибкости и адаптивности нашего поведения в постоянно меняющихся окружающих условиях является дофамин. Кроме того, дофамин также вовлечен в процессы сохранения обновленных ожиданий и, соответственно, может влиять на поддержание достигнутых результатов психотерапии и снижение риска рецидива.
 

Дисфункциональные ожидания – ядро многих психических расстройств

 
Способность прогнозировать, когда произойдут те или иные важные события, является абсолютно необходимой для выживания. Точное прогнозирование награды приводит к адекватному поведению, направленному на получение этой награды. В свою очередь, точное прогнозирование угрозы приводит к адекватному поведению, направленному на избегание и предотвращение потенциально опасных ситуаций. Большая часть этих ожиданий вызывается не столько самими важными событиями, сколько стимулами или действиями, предшествовавшими им. Пережитый опыт откладывается в памяти как ассоциация между стимулом и важным событием. Соответственно, если данный стимул проявится в будущем вновь, то сразу вызовет ожидание связанного с ним события. Это и обуславливает процесс адаптивного обучения, основной сложностью которого является формирование адекватных ожиданий в условиях ограниченного набора событий прошлого. Иногда этот процесс формирования ожиданий «идет не туда». У пациентов с тревожными расстройствами ошибочные ожидания угрозы приводят к возникновению сильного страха и, таким образом, стимулируют развитие болезненного избегающего поведения.  Например, у человека с социальной тревожностью один неловкий момент во время группового общения вызовет чрезмерное ожидание того, что любое общение будет приводить к неловкостям. Вследствие чего такой пациент будет стараться вообще не высказываться на публике. Депрессивные пациенты также имеют крайне пессимистичные ожидания от себя и своего будущего. Опыт неудач в прошлом приводит к ожиданию того, что любые действия в будущем приведут к неудачам. Дисфункциональные ожидания сходным образом могут обуславливать множество других психопатологических симптомов и, таким образом, являться основной целью психотерапевтических интервенций.
 

Разрушение дисфункциональных ожиданий в психотерапии

 
При психопатологических состояниях дисфункциональные ожидания, как правило, являются очень стойкими. Соответственно, эти ожидания необходимо «перекрыть» опытом, входящим в противоречие с этими ожиданиями и разрушающим их. В частности, на этом основана экспозиционная психотерапия, в ходе которой пациента многократно подвергают воздействию стимула, вызывающего у него страх или тревогу, в результате чего ассоциативная связь между стимулом и неприятным событием (которое ожидается пациентом, но так и не наступает) постепенно ослабевает. Иными словами, предиктивная ценность этого стимула уменьшается.
 
Положительное влияние экспозиционной психотерапии на выраженность страха легко смоделировать экспериментально в парадигме «обучения угасанию ассоциации» или дезактуализации (extinction learning). В этой парадигме условный стимул (УС) несколько раз появляется вместе с неприятным безусловным стимулом (БС). Это приводит к формированию устойчивой ассоциации между условным и безусловным стимулами («УС -> БС»), в результате чего наличие одного лишь УС становится достаточным для возникновения условного ответа, то есть, реакции страха. В ходе интервенции УС несколько раз представляется без последующего БС, что приводит к уменьшению страха. На протяжении долгого времени этот процесс считался лишь привыканием к угрожающему стимулу, то есть, простым угасанием ассоциативной связи «УС -> БС». Однако при экспозиционной терапии происходит не только угасание этой старой связи, но и возникновение новой. УС становится сигналом отсутствия БС, формируя таким образом ассоциативную связь «УС -> нет БС». Эта новая ассоциация начинает конкурировать с «УС -> БС» и, в конечном счете, приводит к уменьшению реакции страха. Соответственно, исход экспозиционной психотерапии будет в большей степени зависеть от стратегий, направленных на усиление процессов «обучения безопасности» (safety learning) или формирования новых дезактуализирующих страх ассоциаций, а не от тех, что просто делают угрозу привычной.
 

Дисфункциональные ожидания тяжело меняются и легко появляются вновь

 
Исследования показали, что процессы дезактуализации страха у тревожных пациентов несколько затруднены.  Например, было показано, что после курса экспозиционной терапии улучшение наблюдалось лишь у 49,5% пациентов. Можно предположить, что некоторые пациенты испытывают трудности в обработке полученного в ходе психотерапевтических сессий нового опыта, демонстрирующего безопасность стимула. К примеру, опыт успешного общения на публике не приводит к возникновению нового представления о том, что социальное взаимодействие «безопасно» и, как правило, не приводит к неловким ситуациям. Вполне возможно, что за этими затруднениями стоят нарушения механизмов обучения, основанного на ошибках прогнозирования, являющегося критически важным для дезактуализации страха.
 
В некоторых работах было продемонстрировано, что способность воспроизводить дезактуализирующие страх ассоциации также была нарушена у тревожных пациентов. Эти ассоциации или воспоминания должны отложиться в долговоременной памяти (консолидироваться), а затем, при необходимости, активироваться заново (воспроизводиться). Соответственно, нарушение хотя бы одного из этих процессов приведет к возвращению страха. Однако, даже у здоровых людей, вызываемый условным стимулом страх может возвращаться при определенных условиях. Например, когда прошло значительное количество времени после дезактуализирующих страх психотерапевтических сессий, либо когда сильно меняется окружающий стимул контекст.
 
Возможно, подобное непостоянство ассоциаций, дезактуализирующих страх, эволюционно обосновано, так как обеспечивает более осторожное поведение индивида сообразно стратегии «лучше перестраховаться, чем сожалеть». Тем не менее, при возникновении тревожных расстройств, эти ассоциации становятся еще более нестабильными. Многие пациенты сообщают о рецидиве спустя некоторое время после терапии, что связано не только с нарушениями самого процесса формирования дезактуализирующих страх ассоциаций, но и с нарушениями их воспроизведения.
 
Очевидно, что с учетом наличия данных проблем имеется необходимость разработки новых стратегий, позволяющих достичь более устойчивого результата. Мы решили подойти к этой задаче, приняв во внимание сходства между процессами разрушения ожиданий и ошибками прогнозирования, чтобы объединить в один материал сообщения о последних достижениях клинических и фундаментальных исследований в данной области и вдохновить на разработку новых дополнений к классическим психотерапевтическим методикам.
 

Ошибка прогнозирования представляет обучающий компонент разрушения ожиданий

 
Формальные теории обучения демонстрируют, как именно разрушение предшествующих ожиданий приводит к переоценке влияния этих ожиданий на поведение и к его последующему изменению. Павловские теории обучения, а также теории обучения с подкреплением, подчеркивают, что «неожиданность» этого разрушения является ключевым фактором процесса обучения. Чем сильнее несоответствие между ожиданием и действительностью, тем сильнее сигнал ошибки прогнозирования.  Соответственно, чем выше этот сигнал, тем быстрее будет проходить формирование новых ассоциаций. Поэтому в ходе экспозиционной терапии нужно поддерживать ожидание неприятного исхода как можно более высоким, что в корне отличается от старого подхода, основанного на «привыкании» к угрожающей ситуации и снижению ожидания неприятного исхода во время психотерапевтических сессий.
 

Ошибки прогнозирования зависят от дофаминовых сигнальных путей в мезолимбической системе

 
Основным нейромедиатором, опосредующим обучение «на ошибках» является дофамин. Главным же дофаминергическим путем, кодирующим ошибки прогнозирования и, соответственно, опосредующим процессы обучения, является мезолимбический путь. Многочисленные исследования обучения с помощью системы награды показали, что основным нейромедиатором в путях, кодирующих информацию об ожидаемой и имевшейся в итоге ценности награды, является именно дофамин. Было показано, что стимулы, предвосхищающую награду, например, появление пищи, вызывают резкий скачок активности дофаминергических нейронов в вентральной области покрышки (ventral tegmental area, VTA) и последующее высвобождение дофамина в прилежащем ядре (nucleus accumbens, NAcc). При этом выраженность этого скачка зависит от степени несовпадения ожидаемой и полученной награды, а также от других особенностей обработки информации о награде (в частности, от общей вероятности получения награды и от задержки между ее ожиданием и получением). Соответственно, увеличение ошибки прогнозирования (то есть, усиление различия между ожидаемой и действительной наградой) приводит к большему дофаминергическому ответу в мезолимбическом пути.  Кроме того, в недавних исследованиях было показано, что мезолимбические дофаминовые пути вовлечены в кодирование информации не только о неожиданной награде, но и о неожиданном отсутствии наказания, что прямым образом связано с дезактуализацией страха.
 

Исследования на животных

Разрушение ожиданий вызывает высвобождение дофамина в мезолимбическом пути

 
Влияние дофамина на процессы дезактуализации страха было продемонстрировано в исследованиях на грызунах. При помощи микродиализа in vivo было показано увеличение базального уровня дофамина и норадреналина в медиальной префронтальной коре во время первой фазы дезактуализирующего обучения. Помимо этого, как было продемонстрировано в других работах, повышение уровня дофамина в мезолимбическом пути возникает как при наличии позитивного стимула (награды), так и при прекращении негативного (боли), а также во время обучения избегающему поведению. Также одно недавнее исследование показало, что именно дофаминергические нейроны в VTA распознают отсутствие ожидаемого неприятного условного стимула. Оптогенетическое ингибирование дофаминовых нейронов VTA в то время, когда должен был появиться (но не появлялся) негативный стимул, нарушало процесс дезактуализации страха, что подчеркнуло их важную роль в этом процессе. В аналогичной работе исследователи показали, что одна лишь активация дофаминовых нейронов в то время, когда ожидаемый стимул не появляется, является необходимым и, вместе с тем, достаточным условием для дезактуализации страха. То есть, если оптогенетическое ингибирование дофаминовых нейронов нарушает этот процесс, то активация, наоборот, ускоряет его. Эти результаты согласуются с идеей о том, что неожиданное отсутствие неприятного события приводит к активации системы награды и кодируется дофаминергическими нейронами как положительная ошибка прогнозирования, что, в свою очередь, приводит к получению нового знания о том, когда можно ожидать отсутствие неприятного стимула (то есть, к обучению распознавания безопасных условий). Соответственно, ключевую роль в закреплении информации о безопасных условиях играет именно дофаминергическая передача по мезолимбическому пути. Можно предположить, что фармакологическая коррекция уровней дофамина может упростить психотерапевтический процесс дезактуализации страха.
 

Коррекция тонических уровней дофамина улучшает приобретение и консолидацию дезаутализирующей страх ассоциаций

 
Во множестве работ на животных было показано, что консолидация дезактуализирующих страх ассоциаций зависит от уровней дофамина в амигдале, медиальной префронтальной коре и гиппокампе. У грызунов введение перед дезактуализирующими сессиями метилфенидата, блокатора дофаминового транспортера, приводящее к повышению внеклеточной концентрации дофамина (а также норадреналина), усиливало темпы исчезновения страха (что говорит об усилении темпов получения новых представлений о безопасности среды). Кроме того, введение метилфенидата не только до, но и после дезактуализирующих сессий, приводило к более длительному их эффекту. В похожем исследовании ученые показали, что введение метилфенидата в поле СА1 гиппокампа до проведения дезактуализирующих сессий приводило к исчезновению страха даже у крыс, не отвечавших на сессии до этого. Кроме того, применение препарата также усиливало темпы исчезновения страха и увеличивало длительность сохранения эффекта посредством влияния на D1 и В-адренорецепторы. Однако введение метилфенидата в гиппокамп уже после сессий не повлияло на длительность сохранения эффекта дезактуализирующих сессий, что может говорить о том, что метилфенидат в большей степени влияет не на консолидацию, а на приобретение новых представлений о безопасности среды.
 
Некоторые авторы также исследовали другие препараты, увеличивающие уровень дофамина, в частности, леводопу. Данный препарат является предшественником дофамина, способным, в отличие от самого дофамина, проходить через гематоэнцефалический барьер. Уже в головном мозге леводопа при помощи фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот (ДОФА декарбоксилазы) превращается в дофамин. В экспериментах на животных было показано, что введение леводопы после дезактуализирующих сессий уменьшает риск возвращения страха, усиливает активность вентромедиальной префронтальной коры и снижает активность амигдалы. Это согласуется с результатами недавнего исследования, показавшими что, если временно ингибировать активность путей, идущих от префронтальной коры к амигдале, во время проведения дезактуализирующих страх сессий, наработанные ассоциации впоследствии хуже воспроизводятся. В ряде исследований ученые вывели особую линию мышей, у которых были нарушены процессы дезактуализации страха, однако сохранялась возможность его приобретения, и показали, что введение леводопы до проведения дезактуализирующих сессий даже у таких животных приводит к улучшению формирования новых представлений о безопасности среди, а введение леводопы после сессий – к улучшению закрепления этих представлений. Также было показано, что именно дофаминергическая активность в медиальной префронтальной коре (но не в NAcc) обеспечивает длительное поддержание дезактуализирующих страх ассоциаций. Соответственно, повреждение вентромедиальных отделов префронтальной коры у крыс приводит к неспособности поддержать дезактуализирующие страх ассоциации и, соответственно, к его повторному возникновению при дальнейших тестах. При этом также было показано, что повышение активности нейронов инфралимбического отдела префронтальной коры коррелировало с воспроизведением дезактуализирующих страх ассоциаций.
 
Также стоит отметить результаты исследований на крысах, пребывающих в состоянии стресса (и служащих, таким образом, экспериментальной моделью тревожных расстройств). Было показано, что снижение уровня дофамина в связанных со страхом нейронных путях ассоциировано с ухудшением процессов воспроизведения дезактуализирующих страх воспоминаний.  Таким образом, можно с определенной долей осторожности предположить, что повышение базального уровня дофамина, особенно в префронтальных отделах мозга, может улучшить процессы формирования и закрепления дезактуализирующих страх ассоциаций. Важно отметить, что пока ничего не известно об эффектах дофаминовых интервенций в условиях изначально повышенного базального уровня дофамина. Соответственно, при гипотетическом использовании препаратов, влияющих на дофамин, непременно нужно будет учитывать индивдуальный базальный уровень дофамина. Наконец, все еще неясно, повлияет ли как-то введение препаратов на воспроизведение дезактуализирующих страх ассоциаций, если вводить их непосредственно перед ним.
 

Блокада D2-рецепторов влияет на формирование и консолидацию дезактуализирующих страх ассоциаций.

 
Дофаминовые рецепторы 1 и 2 типов (D1R и D2R, соответственно) играют важнейшую роль в обеспечении процессов нейропластичности (долговременной потенциации и депотенциации), обуславливая таким образом процессы обучения. Плотность этих рецепторов неодинакова в разных отделах дофаминергической системы: мРНК D2R, например, больше встречается в VTA, а в гиппокампе и префронтальной коре экспрессируются, в большей степени, D1R.
 
Согласно данным экспериментальных исследований на животных, введение перед дезактуализирующими сессиями антагониста D2R (сульпирида) в базолатеральную амигдалу затрудняли как формирование, так и долговременное поддержание дезактуализирующих страх ассоциаций. Введение в тот же отдел агониста D2R (квинпирола), наоборот, облегчало оба этих процесса. Кроме того, введение перед сессиями раклоприда (еще одного антагониста D2R) в инфралимбическую область префронтальной коры нарушило процесс воспроизведения дезактуализирующих страх ассоциаций, не повлияв на процесс их формирования. В другом исследовании было показано, что эффективность фармакологических манипуляций с уровнем дофамина в префронтальной коре зависит от возраста животного: положительное влияние квинпирола на долговременное поддержание дезактуализирующих страх ассоциаций наблюдалось только у молодых грызунов.
 
Другим доказательством вовлеченности D2R является обнаруженный факт снижения уровня мРНК D2R в инфралимбическом отделе префронтальной коры в ответ на дезактуализирующие страх сессии. Таким образом, изменения в опосредованной D2R дофаминергической активности, по-видимому, влияют на формирование дезактуализирующих страх ассоциаций и, возможно, на их консолидацию и воспроизведение. Однако эти изменения могут приводить к противоположным эффектам в зависимости от того, был ли введен препарат системно, либо локально в какой-либо отдел (например, в инфралимбический отдел префронтальной коры). Помимо этого, важно иметь в виду, что агонисты и антагонисты D2R (или других дофаминовых рецепторов) могут по-разному влиять на консолидацию и воспроизведение дезактуализирующих страх ассоциаций в зависимости от того, вводились они до или после дезактуализирующих сессий.
 
Данные исследований на животных также свидетельствуют о том, что снижение активности D1R ассоциировано с ухудшением формирования и консолидации дезактуализирующих ассоциаций, хотя эти результаты следует интерпретировать с осторожностью. У мышей с генетически ингибированными D1R замедлялось формирование дезактуализирующих ассоциаций, а блокада этих рецепторов в базолатеральной амигдале с помощью селективного антагониста SCH23390 ухудшало формирование, но не консолидацию этих ассоциаций. С другой стороны, консолидация снижалась при введении этого препарата в инфралимбический отдел префронтальной коры, при чем как до, так и после сессий. Также было обнаружено, что активация D1R в дорсальном стриатуме и черной субстанции во время процессов дезактуализации страха усиливает только консолидацию ассоциаций, но не остальные процессы.
 
Учитывая вовлеченность D1R гиппокампа в процессы формирования контекстно-обусловленных реакций страха и долговременной памяти об устрашающих событиях, последние исследования были направлены на изучение рецепторов именно в этой области. Согласно результатам этих работ, дезактуализация страха (посредством формирования новых ассоциаций) обуславливается D1R-опосредованной дофаминергической активностью в гиппокампе. При этом блокада D1R сводит на нет положительные эффекты введения метилфенидата на формирование дезактуализирующих ассоциаций (см. выше). Хотя приведенные результаты и подводят к выводу о положительном влиянии усиления активности D1R на процессы дезактуализации страха, стоит отметить, что в литературе встречаются и противоположные данные. Например, на небольшой популяции мышей было показано, что блокада D1R в инфралимбических отделах префронтальной коры прямо перед повторным тестом с использованием устрашающего стимула в новом контексте на самом деле не увеличивает, а снижает вероятность возвращения страха. Этот результат, однако, можно объяснить тем, что блокада D1R влияет скорее на механизм контекстного обуславливания реакции страха, а не улучшает воспроизведение дезактуализирующих страх ассоциаций самих по себе. В любом случае, для получения однозначного вывода о роли D1R необходимы дальнейшие исследования.
 
Дофаминовые рецепторы 3 типа (D3R) еще не изучались в контексте процессов дезактуализации страха. Тем не менее, в некоторых исследованиях было показано, что антагонисты D3R уменьшают выраженность симптомов, сходных с тревогой, в животных моделях тревожных расстройств и ПТСР. Кроме того, мыши с ингибированными D3R проявляли меньше контекстно-обусловленных реакций страха и тревоги. У здоровых людей увеличение доступности D3R в головном мозге оказалось связано с бОльшим ответом амигдалы на неприятные стимулы. Очевидно, имеется связь между D3R и выраженностью страха, однако вовлеченность этого типа рецепторов в процессы дезактуализации страха все еще предстоит определить.
 
Исследования на людях: дофамин в мезолимбической системе и префронтальной коре вовлечен в процессы разрушения ожиданий и консолидации дезактуализирующих страх ассоциаций
 
На сегодняшний день имеется некоторое количество публикаций, касающихся роли дофаминергических путей в процессах дезактуализации страха у людей. Было показано, что полиморфизмы гена дофаминового транспортера (регулирующего внеклеточные уровни дофамина в стриатуме) ассоциированы с изменениями эффективности процесса формирования дезактуализирующих страх ассоциаций. В частности, было показано, что для носителей аллеля 9R гена DAT1 (то есть девятикратного повтора копии этого гена, приводящего к увеличению синтеза дофаминового транспортера) характерна более высокая скорость процессов дезактуализации страха, а также больший гемодинамический ответ (то есть, большая реакция) в вентральном стриатуме на неожиданное отсутствие неприятного стимула. Эти данные служат еще одним доказательством возможности применения дофаминовой теории ошибок прогнозирования в рамках процессов дезактуализации страха у людей.  В других работах было показано, что у носителей двух аллелей met по полиморфизму val158met гена катехол-о-метилтрансферазы (КOMT), обладающих закономерно повышенными внеклеточными уровнями дофамина в головном мозге, затруднены процессы дезактуализации страха. Теоретически этот факт можно обосновать тем, что наличие аллелей met (и, соответственно, снижение активности КОМТ) приводит к повышению базального внеклеточного уровня дофамина и, вместе с тем, к меньшему по своей величине выбросу дофамина в подкорковых отделах в ответ на стимул (что, вероятно, ухудшает формирование сигнала ошибки прогнозирования). Помимо этого, повышается активность D1R в коре, что, вероятно, может приводить к ее гиперстабилизации и, соответственно, к ригидности поведения. Соответственно, исходя из этих данных, можно предположить, что снижение дофаминергической активности в стриатуме ухудшает формирование дезактуализирующих страх ассоциаций у людей. Однако это утверждение основано на недостаточном объеме данных и все еще остается несколько спекулятивным.
 
В ходе других исследований также было показано, что аллель met ассоциирован с облегчением выполнения заданий, требующих стабильности когнитивных процессов (например, в заданиях, где требуется удерживание в уме определенной информации и т.д.) Хотя, как показали дальнейшие работы, эти результаты несколько противоречивы. Кроме того, стабильность когнитивных процессов посредством сиюминутного удерживания определенной информации и защите ее от изменений, вызываемых новым опытом, обеспечивает стимуляция D1R в префронтальной коре. У носителей же аллеля val наблюдается противоположная картина: такие люди успешнее справляются с заданиями, требующими большей гибкости когнитивных процессов (например, в тестах, где задания постоянно меняются и т.д.). Кроме того, для них характерны большая D2R-опосредованная активность и сниженная D1R-опосредованная передача в коре головного мозга. Учитывая, что процесс дезактуализации страха сначала требует разрушения предшествующих ожиданий (то есть, когнитивной гибкости), а затем требует закрепления новых ассоциаций (то есть, когнитивной стабильности), полиморфизм val158met гена COMT особенно интересен для дальнейшего изучения дофаминергических механизмов дезактуализации страха. Например, интересно будет узнать, приводит ли носительство аллеля val к нарушениям процессов консолидации и воспроизведения дезактуализирующих страх ассоциаций, не влияя при этом на их формирование.
 
Данные о вовлеченности в процессы дезактуализации страха дофамина в префронтальной коре более однородны. Как и у животных, введение леводопы после дезактуализирующих сессий уменьшает вероятность повторного возникновения страха. Кроме того, было показано, что при отсутствии предъявления ожидаемого неприятного стимула наблюдается активация вентромедиальной префронтальной коры, выраженность которой соответствует воспроизведению дезактуализрующих страх ассоциаций. Было показано, что даже спустя неделю после проведения дезактуализирующих сессий и введения леводопы наблюдается повышенная активность вентромедиальной префронтальной коры, что может говорить о долгосрочных эффектах леводопы на функицональную активность отделов мозга, вовлеченных в поддержание дезактуализирующих страх ассоциаций. Важно отметить, что введение леводопы после дезактуализирующих сессий предотвращало возвращение страха в последующих тестах, только когда сами сессии были эффективными (то есть, полностью убирали страх к концу обучения).
 
Таким образом, использование препаратов, влияющих на дофамин, потенциально может являться дополнением к психотерапии, «закрепляющим» ее результаты на более длительное время. Хотя, безусловно, требуются дополнительные исследования как самого влияния изменения уровней дофамина на процессы дезактуализации страха у людей, так и потенциальной возможности использования фармакологической интервенции. В частности, интересно посмотреть, как и каким образом нарушены процессы формирования и консолидации дезактуализирующих ассоциаций при аномальной дофаминергиеской активности в префронтальной коре (что наблюдается при психической патологии).
 

Дофамин и дезактуализация страха при тревожных расстройствах: проблема в формирования или в консолидации дезактуализирующих страх ассоциаций?

 
Первые шаги в данном направлении уже сделаны. Результаты некоторых нейровизуализационных исследований показали изменения уровней дофамина в стриатуме у пациентов с тревожными расстройствами. Учитывая данные экспериментальных исследований о роли дофаминергических нейронов стриатума в формировании дезактуализирующих страх ассоциаций, можно предположить, что изменение уровней дофамина у тревожных пациентов может быть связано с нарушениями процессов обучения «на ошибках» (то есть, уменьшает обучающую роль отсутствия неприятного стимула в момент его ожидания). Кроме того, при помощи фМРТ было продемонстрировано повышение активации вентромедиальной префронтальной коры (а также, в некоторой степени, прилежащего ядра) у пациентов с фобиями в тот момент, когда неприятный стимул ожидался, но не появлялся. Выраженность этой активации прямо коррелировала с успешностью экспозиционной терапии. Иными словами, чем выше активность сигнальных путей, связанных с ошибкой прогнозирования, тем эффективнее психотерапия тревожно-фобических расстройств.  В другом исследовании было показано, что уменьшение выраженности тревожных симптомов у пациентов с социальной тревожностью в ходе когнитивно-поведенческой терапии отрицательно коррелировало с увеличением связывания D2R в медиальной префронтальной коре и гиппокампе. Кроме того, было также показано увеличение доступности D2R в орбитофронтальной коре и дорсолатеральной префронтальной коре у пациентов с социальной тревожностью. Эти результаты наглядно демонстрируют изменения уровней дофамина в префронтальной коре у пациентов с тревожными расстройствами. Учитывая ключевую роль дофаминергической передачи в префронтальной коре в процессах консолидации дезактуализирующих страх ассоциаций, дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение вопроса о наличии ассоциации между изменениями дофаминергической активности в префронтальной коре и нарушениями процессов консолидации и воспроизведения дезакутализирующих ассоциаций и изменениями объемов рабочей памяти.
 

Дофамин в психотерапии: повышая эффективность разрушения ожиданий

 
Результаты приведенных выше исследований имеют значение для психотерапевтических методик, в которых используются техники разрушения ожиданий для изменения неадаптивного поведения. Действительно, в большинстве экспериментов была продемонстрирована динамика классических экспозиционных сессий. Учитывая центральную роль дофаминергической передачи в процессах обработки ошибок прогнозирования и обновления ожиданий, а также тот факт, что успешность консолидации дезактуализирующих страх ассоциаций напрямую зависит от уровней дофамина в префронтальной коре, мы предполагаем, что эффективность экспозиционной психотерапии можно повысить фармакологически. Использование препаратов, влияющих на дофамин, возможно в трех разных точках: во время формирования новых дезактуализирующих страх ассоциаций (в момент возникновения ошибки прогнозирования), во время их консолидации, а также во время планируемого воспроизведения этих ассоциаций.
 
Что касается первой точки, фармакологическая интервенция может заключаться в применении препаратов, влияющих на выраженность повышения уровня дофамина в момент нарушения ожиданий, то есть, согласно парадигме экспозиционной терапии, когда пациент проходит через устрашающую ситуацию, которая не заканчивается ожидаемым неприятным исходом. Исходя из описанных выше результатов фундаментальных исследований, мы полагаем, что прицельное фармакологическое вмешательство может облегчить процессы формирования новых дезактуализирующих страх ассоциаций, которые впоследствии будут эффективнее противодействовать повторному возникновению имевшегося страха. Применение этого вмешательства вполне укладывается в ингибиторную модель дезактуализации страха, согласно которой уменьшение страха в результате экспозиционной терапии является следствием приобретения новых представлений о безопасности ситуации. Тем не менее все еще не найден агонист или антагонист дофаминовых рецепторов, действующий исключительно в VTA и вентральном стриатуме. На сегодняшний день фармакологические манипуляции влияют не только на выраженность изменения уровня дофамина, но и на его базальный уровень, делая невозможным по отдельности повлиять на процессы формирования и консолидации дезактуализирующих ассоциаций.
 
Однако повлиять на уровень дофамина можно и нефармакологически. На основании имеющихся данных о функциональных особенностях дофаминергических путей, мы полагаем, что для повышения эффективности экспозиционной терапии необходимо поддерживать силу ожидания неприятного стимула как можно более высокой, так как при этом отсутствие этого стимула является более неожиданным, следовательно, большей будет ошибка прогнозирования, выражающаяся в более выраженном повышении уровня дофамина. Действительно, в одном исследовании было показано, что чем больше ошибка прогнозирования, тем эффективнее уменьшается тревога в ходе экспозиционной терапии. В некоторых исследованиях на животных было показано, что изменения диеты (голодание или ограничения диеты) могут также повлиять на выраженность повышения уровня дофамина в отделах мозга, связанных с системой награды (VTA и NAcc). Например, было показано, что ограничение пищи приводит к увеличению уровней мРНК тирозин гидроксилазы (фермента, участвующего в синтезе дофамина) и дофаминого транспортера в VTA у самцов крыс, из чего можно сделать вывод о том, что ограничение пищи может повысить чувствительность мезолимбической системы.
 
Что касается консолидации и последующего воспроизведения дезактуализирующих ассоциаций, такие фармакологические вмешательства, как, например, введение леводопы после терапии, могут эффективно снижать вероятность последующего возвращения страха. Однако эффект леводопы будет наблюдаться только в случае полного исчезновения страха в результате дезактуализирующих сессий. Помимо этого, необходимы клинические исследования эффективности леводопы при наличии уже имеющихся изменений дофаминергической активности префронтальной коры.  Без этих исследований невозможно экстраполировать результаты, полученные на здоровых испытуемых, на клинические выборки. Имеется вероятность, что у пациентов с психическими расстройствами применение леводопы и других возможных стимуляторов дофаминергической активности может лишь ухудшить эффективность психотерапии. Помимо этого, необходимо изучить конкретное влияние леводопы на способность воспроизводить дезактуализирующие страх ассоциации и противодействовать предшествующим ожиданиям угрозы.
 

Оптимизация уровня дофамина в префронтальной коре: возможная роль рабочей памяти

 
Хотя манипуляции с уровнями дофамина в префронтальной коре после успешной дезактуализации страха и имеют потенциал в качестве дополнительного метода закрепления результатов экспозиционной терапии, следует иметь в виду, что эффекты этих манипуляций вовсе не специфичны.  Дофамин опосредует много других важных функций головного мозга: обучение с подкреплением, мотивацию, исполнительные функции, контроль движений, возбуждение, систему награды и многое другое. Соответственно, можно предположить, что более специфичным и безопасным дополнением к психотерапии, чем фармакологическое вмешательство, могут стать поведенческие стратегии.
 
Исследования с использованием ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии) показали, что с дофаминергической активностью в префронтальной коре связана рабочая память, то есть способность воспроизводить удерживать необходимую в текущий момент информацию и использовать ее для корректировки текущего поведения. Имеются некоторые данные, свидетельствующие о повышении активности префронтальной коры и общего кортикального уровня дофамина в ответ на тренировку рабочей памяти. Особенно важна в этом контексте латеральная префронтальная кора, содержащая большое количество дофаминергических путей и отвечающая за внимание и объем рабочей памяти. Согласно некоторым теориям регуляции страха, у людей латеральные отделы префронтальной коры могут усиливать ингибирующее влияние вентромедиальных ее отделов на страх (например, путем снижения реактивности амигдалы). Учитывая тесную функциональную связь между этими отделами, в одной из недавних работ латеральная префронтальная кора была выбрана в качестве мишени для ТМС (транскраниальной магнитной стимуляции), проводимой во время дезактуализирующих сессий. Было обнаружено, что пациенты, прошедшие данную процедуру, эффективнее воспроизводили дезактуализирующие страх ассоциации при оценке на следующий день после сессии. Учитывая все эти данные, можно предположить, что поведенческие стратегии, направленные на увеличение объемов рабочей памяти, могут послужить методом оптимизации дофаминергической активности в латеральной префронтальной коре и, тем самым, улучшить процессы воспроизведения дезактуализирующих страх ассоциаций спустя длительное время после обучения.
 
На сегодняшний день ни в одном исследовании еще не была изучена прямая дофаминергическая связь между объемом рабочей памяти и способностью воспроизводить дезактуализирующие страх ассоциации, хотя и имеются косвенные данные, подтверждающие ее существование. Во-первых, больший объем рабочей памяти прямо ассоциирован с большим ингибированием реакций страха. Во-вторых, у пациентов с выраженными тревожными расстройствами уменьшение объема рабочей памяти сопутствует ухудшению процессов формирования новых представлений о безопасности. В-третьих, характерная для тревожных пациентов тенденция «распылять» ресурсы рабочей памяти на угрожающие стимулы связана с усилением реактивности амигдалы. Наконец, было показано, что сама патологическая тревога ассоциирована с изменениями уровней дофамина в мезо-кортико-лимбических отделах.
 

Объем рабочей памяти и дофамин в мезо-кортико-лимбических отделах

 
Гипотетическую связь между рабочей памятью, дофамином в мезо-кортико-лимбических отделах, и индивидуальной способностью воспроизводить дезактуализирующие страх ассоциации, предотвращающие его возвращение, можно переформулировать в рамках новых теоретических моделей влияния дофамина на другие когнитивные домены. Согласно им, система «средний мозг – префронтальная кора» вовлечена в поддержание равновесия между обновлением информации в рабочей памяти (через D2R и связанные с ошибками прогнозирования изменения уровня дофамина в среднем мозге), и, наоборот, сохранением ее неизменной несмотря на новые стимулы (опосредуется D1R в префронтальной коре). Действительно, антагонисты D1R ухудшают результаты в тестах, оценивающих способность удерживать в уме актуальную для выполнения задания информацию. Более того, прием леводопы нивелирует это нарушение, как и в случае с нарушениями воспроизведения дезактуализирующих страх ассоциаций. Результаты ПЭТ-исследований также показали, что индивидуальные особенности рабочей памяти ассоциированы с функциональной активностью дофаминергических путей стриатума и префронтальной коры. Таким образом, объем рабочий памяти отражает функциональное состояние этой сложной двойственной дофаминергической системы «средний мозг – префронтальная кора».
 
Учитываю эту связь, объем рабочей памяти можно использовать как своеобразный «индикатор» состояния дофаминергических функций, так как напрямую измерять уровни дофамина в префронтальной коре все же достаточно трудно. Кроме того, известно, что дофаминергические пути префронтальной коры и среднего мозга, взаимодействуя с дофаминергическими путями гиппокампа, формируют долговременную эпизодическую память.  Соответственно, не вызывает удивления тот факт, что рабочая память также участвует в процесс формирования долговременной памяти путем активации латеральной префронтальной коры и гиппокампа. Однако несмотря на то, что дофамин «настраивает» процессы обучения в различных областях мозга (от обновления информации до ее длительного хранения), точные механизмы этих процессов все еще не изучены, тем более в контексте дезактуализации страха. Дальнейшие исследования в этой области должны быть направлены на изучение возможного положительного влияния тренировки рабочей памяти на уровень дофамина в префронтальной коре и консолидацию дезактуализирующих страх ассоциаций.
 

Направление дальнейших исследований: тренировка рабочей памяти в контексте экспозиционной терапии

 
Пока все еще не известно, влияют ли нефармакологические интервенции, улучшающие рабочую память, на способность воспроизводить дезактуализирующие страх ассоциации. Эта способность помогает ослабить негативные ожидания и  скорректировать ригидное поведение (например, чрезмерное избегание) и, таким образом, закрепить результаты психотерапии на более длительное время. Стоит отметить, что, согласно данным некоторых ПЭТ-исследований, тренировка рабочей памяти приводит к изменениям уровней D1R в коре головного мозга. Интересно, что тренировка рабочей памяти и других базовых процессов, входящих в исполнительные функции, способна улучшить эффективность когнитивно-поведенческой терапии ожирения путем укрепления приобретенной в ходе нее «стойкости» перед различными стимулами, способными привести к повторному перееданию и набору веса.  Учитывая, что воспроизведение дезактуализирующих страх ассоциаций, как и любой другой информации из долговременной памяти, опосредовано активностью рабочей памяти, ее тренировка может улучшить способность воспроизведения и удерживания в уме нужных дезактуализирующих ассоциаций для принятия верного решения в ситуации повторной встречи с устрашающим стимулом.
 
Мы предполагаем, что тренировка рабочей памяти может улучшить воспроизведение нужных ассоциаций путем модуляции дофаминергической активности в стриатуме. Кроме того, это является более безопасной методикой по сравнению с фармакологическими манипуляциями (например, с применением леводопы). Кроме того, из-за влияния на дофаминергическую активность в префронтальной коре, эффекты тренировки рабочей памяти более специфичны по сравнению с другими нефармакологическими интервенциями, в частности, с аэробными упражнениями. Последние, по-видимому, приводят к усилению дофаминергической активности в дорсальном стриатуме и базальных ганглиях, хотя все еще не до конца ясно, могут ли упражнения, требующие большего развития моторных навыков (например, йога), повлиять и на дофаминергическую передачу в префронтальной коре.
 

Заключение

 
Множество форм психотерапии включают в себя компонент разрушения предшествующих ожиданий, необходимого для обучения и изменения поведения. Формальная теория обучения определяет нарушение ожиданий как ошибки прогнозирования.  Результаты эмпирических исследований убедительно показали, что процессы обучения, основанные на ошибках прогнозирования, зависят от активности мезолимбических дофаминергических путей. Стратегии, направленные на максимизацию дофаминовых сигналов ошибок прогнозирования, могут, таким образом, улучшить процессы приобретения и удерживания новых ассоциаций во время психотерапии, направленной на изменение неадаптивного поведения. Мы предполагаем, что интервенции, направленные на изменения уровней дофамина (в том числе, тренировка рабочей памяти), могут помочь закрепить полученные в ходе психотерапии поведенческих установки. Тем не менее, для подтверждения этого необходимы дальнейшие клинические исследования.
 
Автор перевода: Кибитов А.А.
 
Источник: Papalini S, Beckers T, Vervliet B. Dopamine: from prediction error to psychotherapy. Transl Psychiatry. 2020;10(1):164. Published 2020 May 25. doi:10.1038/s41398-020-0814-x
http://psyandneuro.ru
 

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.