Депрессия является одним из основных показателей общего глобального бремени болезней: более 300 миллионов человек страдают от депрессии [1]. До сих пор ограниченный объем терапевтических подходов для данной патологии оставляет пациентам несколько вариантов лечения и низкие показатели ремиссии. Это может измениться по мере прогресса в исследовании патофизиологии депрессии. Была обнаружена сложная связь между депрессией и воспалением, при этом приблизительно у 33% людей с большим депрессивным расстройством наблюдался повышенный уровень периферических воспалительных биомаркеров [2].

Связь между депрессией и воспалением

 
Майкл Ирвин, доктор медицины, директор Центра психонейроиммунологии Казинса в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, провел обзор новой нейроиммунологической терапии при депрессии вместе с доктором Майклом Романом из программы психиатрии Университета Пенсильвании в Филадельфии [3]. «Было много исследований, подтверждающих связь между депрессией и воспалительными факторами врожденной иммунной системы. В нескольких проспективных и экспериментальных исследованиях показано, что активация воспалительных процессов, по-видимому, приводит к увеличению депрессии у некоторых людей, особенно у женщин. Во многих других исследованиях ученые выявили повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин IL -6, фактор некроза опухоли TNF -α и IL-1β, а также повышенные концентрации белков острой фазы у людей с депрессией», – говорит Ирвин.
 
Ирвин и Роман также нашли модельных животных, у которых выявлялась связь между депрессией и воспалением. Это показало, что иммунная активация может вызывать депрессию, подобную поведению у животных, испытывающих многократные стрессы. Кроме того, исследования показали положительную корреляцию между воспалительными соматическими заболеваниями и повышенным риском развития депрессии. Например, датское когортное исследование с участием 91 637 пациентов показало, что риск депрессии у пациентов, госпитализированных с аутоиммунными нарушениями и инфекциями, увеличился на 45% и 63% соответственно [4].
 
Воспалительные факторы не только участвуют в патофизиологии депрессии, но они также имеют значение для ее лечения. В частности, было показано, что у людей с депрессией наблюдается аномальное увеличение различных маркеров провоспалительной активности, таких как цитокины IL-6 и TNF-α, и это может помочь спрогнозировать плохой ответ на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [5]. Подавление этих провоспалительных маркеров у людей с депрессией может иметь решающее значение для выздоровления.
 

Нейроиммунологическая терапия депрессии

 
«В настоящее время исследуются различные нейроиммунологические препараты для лечения депрессии, все они с уникальными механизмами действия, – сказал доктор Ирвин. – Одним из примеров являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые являются ингибиторами циклооксигеназы ЦОГ -1 и -2. Исследования, в которых изучалась эффективность НПВП, показали неоднозначные результаты, в то время как комбинированная терапия с НПВП (использование НПВП для усиления основного лечения антидепрессантами) дала более положительные результаты, при этом исследования показали более высокую терапевтическую эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией антидепрессантами и цитокинами».
 
Антагонизм цитокинов, таких как TNF-α, является еще одним вариантом лечения благодаря их роли в нейровоспалительной патофизиологии депрессии. Однако, по словам доктора Ирвина, исследования, связанные с антагонизмом воспалительных цитокинов, до настоящего времени не дали результатов. Тем не менее, похоже, что лечение антагонистами цитокинов может улучшить симптомы депрессии у пациентов с воспалительными состояниями, например, такими как псориаз, хотя эти эффекты могут быть связаны с улучшением качества жизни и ремиссией воспалительного расстройства.
 
Исследования с кетамином показали быстрый антидепрессантный эффект у пациентов с серьезным депрессивным расстройством [6]. «Кетамин является неконкурентным антагонистом N-метил-аспартатных рецепторов со сложным механизмом действия, – говорит доктор Ирвин. – Было показано, что он снижает содержание индоламина 2,3-диоксигеназы и соотношение кинуренин / триптофан в центральной нервной системе (ЦНС). Он также подавляет уровни транскрипционного фактора NF-κB, который инициирует воспалительный каскад, который, как считается, играет роль в патогенезе депрессии». Эскетамин, химическое производное кетамина, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в марте 2019 для лечения лекарственно-устойчивых расстройств настроения [7].
 
С точки зрения новых нейроиммунологических методов лечения депрессии продолжается исследование безопасности и переносимости JNJ 54175446 у пациентов с серьезным депрессивным расстройством [8]. JNJ 54175446 – пуринергический и проницаемый через ГЭБ антагонист рецептора P2X7, который модулирует внеклеточные механизмы воспаления в ЦНС, периферической нервной системе, микроглии и макрофагах. Фазу II испытания препарата планируется завершить в 2021 году [9]. Еще одно исследование фазы II, проведенное Юго-западным медицинским центром Техасского университета, оценивает антидепрессивный эффект L-лейцина у пациентов с воспалительными состояниями, опираясь на новую идею использования аминокислоты как антидепрессанта.
 

Безопасность нейроиммунологической терапии

 
Большинство нейроиммунологических препаратов для лечения депрессии безопасны, при этом наиболее распространенными побочными эффектами являются головная боль и тошнота. Однако в некоторых случаях существуют значительные риски. «Лечение ингибиторами TNF-α было связано с повышенным риском развития оппортунистических инфекций, вызванных туберкулезом, бактериальным сепсисом и гистоплазмозом, а также лимфомами и другими злокачественными новообразованиями, у детей и подростков, – сказал доктор Ирвин. – Кроме того, исследование, проведенное в Корее, выявило повышенный риск внутричерепного кровоизлияния, связанного с терапией, усиленной НПВП. Пациенты были обследованы через 30 дней после лечения, и риск был выше у мужчин по сравнению с женщинами».
 

Дальнейшие перспективы

 
Хотя механизмы, вовлеченные во взаимосвязь между депрессией и воспалением, еще предстоит полностью понять, они представляют собой захватывающий новый путь для диагностики и нейроиммунологического лечения депрессии у пациентов с воспалительными состояниями.
 
Автор перевода: Сафи А. И.
 
Источники:
 

1. Depression. World Health Organization. http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression. March 22, 2018. Accessed October 21, 2019.
2. Amodeo G, Trusso MA, Fagiolini A. Depression and inflammation: disentangling a clear yet complex and multifaceted link.Neuropsychiatry. 2017;7(4):448-457.
3. Roman M, Irwin MR. Novel neuroimmunologic therapeutics in depression: a clinical perspective on what we know so far [published online September 21, 2019]. Brain Behav Immun. doi: 10.1016/j.bbi.2019.09.016
4. Benros ME, Waltoft BL, Nordentoft M, et al. Autoimmune diseases and severe infections as risk factors for mood disorders: a nationwide study. JAMA Psychiatry. 2013;70(8):812-820.
5. O’Brien SM, Scully P, Fitzgerald P, Scott LV, Dinan TG. Plasma cytokine profiles in depressed patients who fail to respond to selective serotonin reuptake inhibitor therapy. Psychiatry Res. 2006;41(3-4):326-331.
6. Grady SE, Marsh TA, Tenhouse A, Klein K. Ketamine for the treatment of major depressive disorder and bipolar depression: a review of the literature. Mental Health Clin. 2017;7(1):16-23.
7. US Food and Drug Administration. FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic. http://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-nasal-spray-medication-treatment-resistant-depression-available-only-certified. March 5, 2019. Accessed October 21, 2019.
8. ClinicalTrials.gov. A Study to Investigate the Safety, Tolerability, and Pharmacodynamics of JNJ-54175446 in Participants with Major Depressive Disorder. NCT02902601. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02902601. Accessed October 21, 2019.
9. ClinicalTrials.gov. Antidepressant Trial With P2X7 Antagonist JNJ-54175446 (ATP). NCT04116606. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04116606. Accessed October 21, 2019.
10. ClinicalTrials.gov. Rapid Antidepressant Effects of Leucine. NCT03079297. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03079297. Accessed October 21, 2019.

http://psyandneuro.ru