Рубрика: Депрессия

Опубликовано от — Оставить комментарий

Бессонница, воспаление и депрессия.

Депрессия, по прогнозам, к 2030 году станет наибольшим фактором в бремени болезней, поскольку ее распространение составляет приблизительно 20%, а частота рецидивов 75%. Кроме того, даже в случае фармакотерапии, только около 30% взрослых людей с депрессией достигают ремиссии. The National Academy of Medicine призвала активно развивать, вычислять и внедрять стратегии предупреждения, сфокусированные на депрессии [1]. В то же время, для создания такой стратегии, сначала необходимо идентифицировать биоповеденческие факторы, несущие наибольший риск.

Нарушения сна (т.е. бессонница) встречаются примерно у 15% населения, причем у пациентов, обращающихся за неспециализированной медицинской помощью, вплоть до 70% [2]. Среди пациентов с депрессией, нарушения сна являются одной из самых частых жалоб, которая часто сохраняется в качестве потенциального предиктора рецидива депрессии [2]. Из-за того, что использование антидепрессантов не уменьшает этот риск [3], мероприятия, которые нацелены на нарушения сна, необходимы для предотвращении рецидива депрессии [3].

 

Впрочем, не у всех людей с нарушениями сна развивается эпизод депрессии, что повышает вероятность того, что другие факторы совместно с бессонницей провоцируют возникновение  клинически важных депрессивных симптомов. Кроме того, неизвестно, как именно бессонница становится биологическим и аффективным фактором риска для возникновения депрессии, что является решающим для идентификации молекулярных мишеней фармакологических вмешательств и  усовершенствования лечения бессонницы, нацеленного на аффективный ответ.

 

Реальные эмпирические, проспективные и экспериментальные данные показывают, что нарушения сна связаны с увеличением концентрации в плазме крови системных маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок и интерлейкин-6 [4], которые, как было выявлено,  являются предикторами депрессии. Таким же образом, значительные отклонения в длительности сна, такие как сон меньше, чем 6 часов или больше, чем 8 часов за ночь, приводят к повышению уровня системного воспаления4. Более того, было обнаружено, что нарушения сна в рамках экспериментов индуцирует активацию биологического воспаления на различных уровнях, включая увеличение системного воспаления; моноцитарную продукцию про-воспалительных цитокинов; активацию ядерного фактора(NF)-κB транскрипции, контролирующего патологический путь преобразователя сигнала и активатора транскрипции; транскрипцию интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей мРНК; и экспрессию про-воспалительных  транскриптом. Занимательно, что такая иммунная активация в ответ на нарушения сна является наиболее сильной у молодых людей, и у женщин по сравнению с мужчинами, соответствуя эпидемиологическим доказательствам, показывающим, что молодые женщины имеют самый большой риск возникновения депрессии.

 

Принимая во внимание, что воспаление может вызывать глубокие поведенческие изменения, которые включают появление депрессивных симптомов, таких как плохое настроение, ангедония, усталость, психомоторное торможение и социально-поведенческая замкнутость [5,7,8], воспалительный биотип под воздействием нарушений сна может быть ключевым феноменом, движущим патогенез депрессии и рецидива. Более того,  нарушения сна и депрессии перекрываются с тяжелыми соматическими заболеваниями, имеющими воспалительную основу, такими как астма, ревматоидный артрит и кардиоваскулярные заболевания.

 

Воспаление не статично, оно скорее показывает динамическую вариабельность, отчасти благодаря многим способствующим факторам, включая специфические заболевания (т.е. инфекции) и психосоциальные факторы (т.е.межличностный стресс). Такие острые усиление активности воспаления могут объяснить проспективную связь между этими многоуровневыми процессами и последующим приступом депрессии.

 

Например, в контролируемых экспериментальных моделях, которые имитируют воздействие инфекций, воспалительная активация индуцирует усиление депрессивного настроения, которое коррелирует с активацией  областей головного мозга, играющих роль в патофизиологии большого депрессивного расстройства, и с уменьшением процессов вознаграждения или ангедонии, которые коррелируют со снижением активности вентрального стриатума [5].

 

Кроме того, такие экспериментальные стратегии поддерживают «двуударную» модель депрессии, в которой нарушения сна выступают в качестве  уязвимого фактора усиления тяжести депрессивных симптомов после воздействия воспалительных симптоматики6, в соответствии в клиническими соображениями, риск возникновения депрессии повышается, когда нарушения сна встречаются совместно в воспалением, таким как инфекция или психосоциальный стресс. И наоборот, имеются доказательства, что воспаление самостоятельно может выступать в качестве уязвимого фактора и увеличивать риск возникновения депрессии, когда человек с воспалительный биотипом  испытывает нарушения сна.

 

Если бессонница связана с воспалением и депрессией, и в свою очередь, воспаление свидетельствует о возникновении депрессивной симптоматики, убедительна гипотеза о том, что лечение нарушений сна может убрать воспаление и снизить риск возникновения депрессии. Перспективные доказательства поддерживают эту возможность.

 

Среди различных возможностей лечения бессонницы, когнитивно-поведенческая терапия бессонницы (CBT-I) признана «золотым стандартом», при этом эффекты устойчивы и более долговременны, чем фармакологическая терапия. В рандомизированных контролируемых исследованиях CBT-I показывает выраженный положительный эффект на исходы бессонницы, которые также связаны с долгосрочным (т.е. один год) и большим (>50%) снижением уровня С-реактивного белка, так же как и снижением  доли пациентов с бессонницей, у которых уровень С-реактивного белка достигает уровней, связанных с высоким риском (>3.0 mg/ dl) [6]. Важно, что эти улучшения при бессоннице и воспалении совпадают по времени со снижением депрессивной симптоматики.

 

Кроме того, было обнаружено, что телесно-психические вмешательства, такие как тай-чи (т.е. двигательная медитация) и медитация ясного ума, для которых известно влияние на механизмы ответа на стресс, не уступают CBT-I в эффективности лечения бессонницы9, а также способствуют нормализации функции связанного с бессонницей воспалительного лейкоцитарного транскрипционного профиля (т.е. генов, регулируемых про-воспалительными факторами группы  NF-κB/Rel) и дезактивации клеточного воспаления, причем с большим эффектом, чем при лечении CBT-I.

 

В то время как антагонисты эндогенного воспаления, по-видимому, снижают выраженность депрессивной симптоматики, по крайней мере, у тех пациентов с депрессией, для которых был доказан воспалительный подтип заболевания, такое лечение является дорогостоящим и несет в себе риски побочных эффектов, которые не наблюдаются при психотерапевтических вмешательствах, что делает эти вмешательства оптимальными для масштабирования в рамках всего общества с целью  улучшения исходов бессонницы и уменьшения воспаления, а также возможной  профилактики депрессии.

 

Бессонница и воспаление наносят согласованный двойной удар, создавая популяцию особенно уязвимую для возникновения и/или рецидива депрессии. Лечение, которое нацелено на воспалительный биотип и/или вызывающий бессонницу поведенческий фенотип является перспективной многообещающей стратегией предупреждения возникновения депрессии.

 

Перевод на русский язык организован Советом молодых ученых Российского общества психиатров при поддержке Всемирной психиатрической ассоциации.

 

Автор перевода: Проскурина Д.С.

 

Редакция: к.м.н. Потанин С.С.

 

Главная статья

 

Источники:

  1. Institute for Medicine. Preventing mental, emotional, and behavioral disorders among young people: progress and possibilities. Washington: National Academy Press, 2009.
  2. Irwin MR. Annu Rev Psychol 2015;66:143-72.
  3. Cho HJ, Lavretsky H, Olmstead R et al. Am J Psychiatry 2008;165:1543-50.
  4. Irwin MR, Olmstead R, Carroll JE. Biol Psychiatry 2016;80:40-52.
  5. Slavich GM, Irwin MR. Psychol Bull 2014;140:774-815.
  6. Irwin MR, Opp MR. Neuropsychopharmacology 2017;42:129-55.
  7. Dantzer R. Biol Psychiatry 2012;71:4-5.
  8. Irwin MR, Cole SW. Nature Rev Immunol 2011;11:625-32.
  9. Irwin MR, Olmstead R, Carrillo C et al. J Clin Oncol 2017;35:2656-65.

http://psyandneuro.ru/

http://psyandneuro.ru/

Опубликовано от — Оставить комментарий

Воспалительный процесс при депрессии.

Повышение маркеров воспаления при депрессии надежно подтверждено и воспроизведено не только десятками исследований, но и несколькими метаанализами, объединяющими многие тысячи пациентов с депрессией. Доказано,  что воспаление, оцениваемое по уровню клинически значимого биомаркера C-реактивного белка (СРБ), усиливается при депрессии.

Статья, опубликованная в American Journal of Psychiatry (декабрь 2021), дополняет накопившийся объем доказательств, представляя метааналитические данные 15 популяционных когортных исследований, включающих 56 351 взрослого человека, из которых примерно у 14 % наблюдаются повышенные симптомы депрессии [1]. Авторы метаанализа обнаружили связь между усиленными симптомами депрессии и повышенным уровнем СРБ (вне зависимости от возраста, пола, социально-экономического положения, курения, употребления алкоголя, физической активности, индекса массы тела, хронических заболеваний и детских травм).

 

Один из вопросов, который все еще остается нерешенным в этой области, заключается в том, отражают ли признаки воспаления действие зависящих от мозга причинно-следственных иммунных механизмов, которые действуют у всех пациентов с депрессией, или это свидетельство того, что существует подгруппа депрессивных больных с воспалением.

 

Конечной целью измерения уровня воспаления при депрессии является создание инструментов для персонализированной психиатрии с использованием иммунных биомаркеров для прогнозирования результатов лечения современными антидепрессантами и выявления пациентов, которые с большей вероятностью получат пользу от вспомогательных стратегий, и особенно противовоспалительных стратегий, таких как прием перепрофилированных лекарств и диетические вмешательства. Но в данном случае статистическое распределение и клиническая значимость, по-видимому, приводят к противоположным выводам.

 

Метаанализы и эпидемиологические исследования четко описывают усиление воспаления при депрессии не как особенность подгруппы, а скорее как непрерывное распределение повышенных уровней СРБ, “сдвинутое вправо”. В то время как клинические исследования, как правило, выявляют подгруппу пациентов с воспалением, у которых значение СРБ превышает установленный порог 3 мг/л, что указывает на воспаление низкой степени. Эта группа составляет около 20-25% пациентов с депрессией и около 25-30% пациентов с обострением депрессии, и особенно характерно для тех, кто не отвечает на лечение. Более того, клинические испытания противовоспалительных препаратов показывают, что они эффективны только у пациентов с депрессией с более высоким уровнем СРБ, выше 3 мг/л или, возможно, даже выше 5 мг/л.

 

Frank et al. [1] обнаружили, что уровень СРБ сильнее всего связан с физическими и когнитивными депрессивными симптомами, и слабее всего связан с эмоциональными симптомами депрессии. Повышенный уровень СРБ связан с повышенным риском возникновения четырех физических симптомов: “изменения аппетита”, “ощущение, что все требует усилий”, “потеря энергии” и “проблемы со сном”, а также с риском появления когнитивного симптома “мало интереса к занятиям”. В отношении четырех эмоциональных симптомов (обеспокоенность, безнадежность в отношении будущего, чувство страха и чувство жизненного краха) не обнаружено никаких признаков связи с усилением воспаления. В дальнейших анализах post hoc авторы исследования подтверждают существование специфической субпопуляции пациентов с депрессией, характеризующейся повышенным уровнем СРБ и более высокой тяжестью этих “связанных с воспалением” депрессивных симптомов.

 

Полученные результаты согласуются со знаниями, полученными в результате исследований людей с депрессией, вызванной усилением воспаления из-за иммунотерапии. В классической модели “депрессии, вызванной воспалением”, которая появляется во время хронической иммунотерапии интерфероном альфа при раке или гепатите С, исследования четко показали, что клиническая депрессивная картина начинается с нейровегетативного синдрома, характеризующегося психомоторным замедлением и усталостью, и развивается в клинический синдром, связанный со снижением дофаминзависимой метаболической активности в базальных ганглиях, что приводит к усталости, снижению психомоторной скорости и ангедонии.

 

Весьма вероятно, что эти же биологические аномалии лежат в основе повышенного воспаления, усиления физических симптомов и снижения интереса к практической деятельности, которые наблюдались в субпопуляции, выявленной в исследовании Frank et al [1]. По-видимому, это указывает на то, что воспаление при депрессии может быть сильным, но у немногих.

 

Исследование указывает на важное клиническое следствие, о котором часто забывают, привлекая пациентов к клиническим исследованиям – не все пациенты с депрессией одинаковы.

 

Популяционная распространенность каждого депрессивного симптома в исследовании Frank et al. [1] варьируется настолько сильно – от 1,1 % для суицидальных мыслей до 21,5 % для проблем со сном, – что можно представить множество комбинаций и профилей тяжести, так что не найдется хотя бы двух пациентов, которые ответят совершенно одинаково, когда их спросят, как они чувствуют депрессию. Для одних переживание депрессии – в мыслях и эмоциях, для других – в теле и физических ощущениях, с множеством бесчисленных вариаций симптомов.

 

Однако пациенты с депрессией часто – возможно, всегда – испытывают все симптомы определенного уровня тяжести, пусть даже самого легкого, особенно в разгар острого рецидива средней или тяжелой степени. И возможно, хотя, конечно, на данном этапе это только гипотеза, воспалительные механизмы задействованы в порождении этих физических и когнитивных симптомов у всех пациентов, даже если воспалительные механизмы настолько тонки, что их нельзя уловить с помощью измерения уровней иммунных биомаркеров. Вполне возможно, что мозговые механизмы, связанные с воспалением, связаны с ослаблением энергии, усталостью и ангедонией у всех пациентов с депрессией, т. е. воспаление при депрессии может быть слабым, но у всех.

 

Таким образом, подтверждается представление о подгруппе пациентов с депрессией, которым потенциально могут помочь противовоспалительные стратегии лечения. Если стратификации только по более высокому уровню СРБ достаточно для выявления статистически значимых положительных эффектов на симптомы депрессии, можно было бы стратифицировать пациентов не только по высокому уровню СРБ, но и по более сильным соматическим симптомам и ангедонии. Возможно, это повысило бы эффективность индивидуально подбираемой антидепрессивной терапии.

 

Перевод: Филиппов Д.С.

 

Источник: Pariante C. Increased Inflammation in Depression: A Little in All, or a Lot in a Few? // Am J Psychiatry 178:12, December 2021

 

[1] Frank P, Jokela M, Batty GD, et al.: Association between systemic inflammation and individual symptoms of depression: a pooled analysis of 15 population-based cohort studies. Am J Psychiatry 2021; 178:1107–1118

http://psyandneuro.ru/

http://psyandneuro.ru/

Опубликовано от — Оставить комментарий

Витамин D и риск развития резистентной и атипичной депрессий.

К подтипам депрессивного расстройства относятся терапевтически резистентная депрессия и атипичная депрессия, которые характеризуются слабым ответом на лечение. Остаётся неизвестным влияет ли витамин D на возникновение и течение данных подтипов депрессивного расстройства. В ноябре 2021 года был опубликован генетический анализ с применением менделевской рандомизации. При изучении 830 случаев резистентной депрессии и 2366 случаев атипичной депрессии авторы не выявили связи между уровнем витамина D и риском развития данных подтипов депрессивного расстройства.

Витамин D необходим для костной ткани, участвует в работе иммунитета, а также оказывает влияние на нейротрансмиссию в головном мозге. Рецепторы к витамину D находятся в зонах мозга, ассоциированных с депрессивным расстройством. Недостаток витамина D является достаточно значимой и распространённой во всём мире проблемой. Так, ранее в исследованиях было обнаружено, что уровень витамина D может быть фактором риска развития депрессивного расстройства у лиц пожилого возраста. Обсервационные исследования, изучающие добавление витамина D к основной терапии депрессивного расстройства, продемонстрировали противоречивые результаты. В некоторых обнаруживалось улучшение состояния пациентов, в некоторых – нет.

 

Помимо обсервационных исследований изучение роли витамина D в развитии депрессивного расстройства проводилось при помощи измерения показателей полигенного риска (polygenic risk scores, PRS). Так, в исследовании GWAS (genome- wide association studies) были обнаружены генетические варианты, ассоциированные с уровнем витамина D. Если гены, связанные с повышением уровня витамина D, также связаны с повышенным риском депрессивного расстройства, то это указывает на возможную связь между витамином D и депрессивного расстройства. В исследованиях с использованием менделевской рандомизации такая связь была обнаружена. Однако, для увеличения выборки авторы включали в анализ респондентов с разными типами депрессий.

 

В ноябре 2021 года в журнале Translational Psychiatry было опубликовано исследование Ryan Arathimos et. al., в котором авторы изучали влияние понижения уровня витамина D на риск развития резистентной и атипичной депрессий. Авторы воспользовались базой данных исследования UK Biobank. Оно включала в себя 500000 респондентов в возрасте 40 – 69 лет и проводилось с 2006 по 2010 гг.

 

Для обсервационного анализа было выделено 830 случаев резистентной депрессии и 2366 случаев атипичной депрессии. В результате такого анализа при сравнении с лицами с депрессивным расстройствам авторы не обнаружили зависимости между уровнем витамина D и риском развития резистентной депрессии. Однако, отмечалась слабая связь между повышенным уровнем витамина D и снижением риска возникновения атипичной депрессии. При сравнении с условно здоровыми респондентами оказалось, что при повышении уровня витамина D снижался риск развития резистентной и атипичной депрессий. Чувствительный анализ подтверждал эти результаты.

 

При генетическом анализе при сравнении основной группы с лицами с депрессивным расстройством не было обнаружено связи между PRS витамина D и резистентной или атипичной депрессиями. При сравнении с условно здоровыми респондентами была обнаружена слабая корреляция.

 

После проведения менделевского рандомизационного анализа не было обнаружено значимой связи между уровнем витамина D и резистентной и атипичной депрессиями при сравнении с лицами с депрессивным расстройством. Незначительная ассоциированность уровня витамина D с обоими типами депрессий появлялась при сравнении с условно здоровыми респондентами.

 

Таким образом, новое исследование не подтвердило предположение, что витамин D может быть предиктором резистентной или атипичной депрессий. Однако, предыдущие эпидемиологические исследования обнаруживали связь между депрессией и уровнем витамина D в сыворотке крови. В связи с этим авторы предполагают наличие обратной причинно-следственной связи: депрессивное расстройство, возможно, влияет на снижение уровня витамина D. Так, низкий уровень витамина D может быть результатом депрессивного или субдепрессивного состояния, когда из-за снижения физической активности пациент реже выходит из дома и не подвергается инсоляции. Также авторы исследования предположили, что низкий уровень витамина D может являться предрасполагающим к депрессии фактором. В своём исследовании у них не было возможности уточнить двунаправленность взаимоотношению между витамином D и типами депрессий и определить генетическое влияние на эти параметры.

 

Исследование имело ограничения. Во-первых, авторы не учитывали все факторы, влияющие на уровень витамина D. Например, они не проверяли, принимают ли респонденты противоэпилептические препараты или кортикостероиды. Во-вторых, авторы не могут исключить незначительного влияния витамина D на депрессию, так как статистическая сила нового исследования оказалась невелика. В-третьих, менделевская рандомизация определяет прямую связь между воздействием и результатом воздействия.  Однако, определить, стало ли снижение витамина D причиной развития депрессии, или его низкий уровень обусловил склонность к снижению настроения, авторам достоверно определить не удалось. В-четвертых, результаты с использованием выборки респондентов из базы данных UK Biobank не могут быть экстраполированы на генеральную совокупность. Особенно это касается неевропейской части населения земного шара. В связи с тем, что дефицит витамина D превалирует именно у этой категории людей, результаты нового исследования могут быть недостоверными.

 

Перевод: Вирт К.О.

 

Редакция: Касьянов Е.Д.

 

Источник: Ryan Arathimos et. al. Vitamin D and the risk of treatment-resistant and atypical depression: A Mendelian randomization study. Translational Psychiatry. https://www.nature.com/articles/s41398-021-01674-3

http://psyandneuro.ru/