Многочисленные исследования указывают на развитие в инициальный период после травматического опыта ряда симптомов – в частности, тревоги, растерянности, дереализации и деперсонализации, диссоциативной амнезии, интрузивных мыслей, поведения избегания, бессонницы, трудностей с концентрацией внимания, раздражительности и автономного возбуждения. В целом, наличие подобных симптомов в ближайшие недели после травмы считается скорее нормальной реакцией, при этом выраженность симптомов у многих снижается со временем. К примеру, 94% жертв сексуального насилия демонстрируют симптомы ПТСР в течение первых двух недель, однако 11 недель спустя процент испытывающих симптомы падает до 47%.
Известно, что для лиц, испытавших травматический опыт, особенно эффективны интервенции в инициальный период после травмы, что снижает вероятность развития ПТСР в дальнейшем. В связи с этим важной задачей представляется выявление факторов, предсказывающих у пострадавших развитие ПТСР. Одним из способов решения этой задачи стал включенный в DSM-IV (и далее в DSM-V (прим.пер.)) диагноз острого стрессового расстройства (Acute stress disorder, ОСР). Однако, согласно мета-анализу Bryant et al (2003), около 75% лиц с диагнозом ОСР позднее получают диагноз ПТСР, но лишь 50% лиц с ПТСР ранее имели диагноз ОСР. Авторы мета-анализа предполагают, что диагноз ОСР может иметь предсказательную силу лишь для части лиц, перенесших травматический опыт.
В теоретической модели, взятой за основу диагноза ОСР, особо подчеркивается аспект диссоциации: предполагается, что острая диссоциация в момент травмы ведет к запечатлеванию фрагментированных воспоминаний и аффекта, которые противостоят последующей обработке травматичного опыта. Однако в связи с данными мета-анализах существует вероятность, что у лиц с ПТСР, но без предшествующего ОСР, может отсутствовать первичная диссоциативная симптоматика, которая является основополагающей для постановки данного диагноза. К примеру, в одном из исследований 60% лиц, имевших все симптомы ОСР, кроме диссоциативных, через 6 месяцев были диагностированы с ПТСР (Harvey and Bryant 1998). Это позволяет предположить, что есть несколько вариантов развития ПТСР – в том числе и без диссоциативных симптомов.
Перспективными в связи с проблемой предсказания ПТСР могут оказаться также исследования, сосредоточенные на биологических и когнитивных факторах травмы. Среди биологических моделей можно упомянуть модель обуславливания страха и модель прогрессивной нейросенситизации. В первой из них предполагается, что стимулы, присутствующие в момент травмы, оказываются увязаны с нервным возбуждением, и впоследствии становятся для него условными стимулами. Механизм сенситизации ясен не до конца, однако предположительно, развитие ПТСР может быть описано в терминах повторяющейся активации ассоциированными стимулами, вследствие которых 1) повышается сензитивность лимбических структур 2) ослабляется угашение условных реакций страха, и 3) происходит сенситизация ГГН-оси, при которой сниженный уровень кортизола не способен сдерживать симпатическую активность
Немало исследований посвящено и когнитивным факторам, связанным с развитием ПТСР после травматического опыта. В частности, Ehlers and Clark (2000) в качестве таких факторов выделяют чрезмерное негативное оценивание травматического переживания, а также характерные нарушения автобиографической памяти (малое количество подробностей и контекста ситуации травмы, усиление ассоциативной памяти и сильный перцептивный прайминг). Согласно данной модели, лицам, склонным к развитию ПТСР, характерны 1) возникающий в острой фазе катастрофизирующий когнитивный стиль, 2) стиль обработки информации, приводящий к фрагментированным воспоминаниям о травме, и 3) паттерны извлечения информации, ограничивающие припоминание определенных событий. Существуют также свидетельства тому, что лица с ПТСР склонны прибегать к стратегиям избегания при обработке воспоминаний, связанных с травмой. В когнитивных моделях реакции на травму также подчеркивается роль оценки человеком возникающих у него после травмы симптомов.
Таким образом, все больше исследований свидетельствуют о том, что при оценке вероятности развития ПТСР имеет смысл смотреть на взаимодействие симптомов, биологических реакций и когнитивных факторов. Дальнейшими задачами исследований в этой области могут стать определение различных путей развития ПТСР, выделение отдельных биологических и когнитивных факторов-предикторов и их взаимодействий.
Автор перевода: Сыроквашина А.Д.
Источник: Early predictors of posttraumatic stress disorder
http://psyandneuro.ru
http://psyandneuro.ru
Рубрика: Депрессия
Мета-анализ полногеномных исследований депрессии.
Депрессия представляет из себя заболевание крайне сложной полигенной природы. Из-за сравнительно небольших объемов выборок проведенные к настоящему моменту исследования не позволяли в полной мере осветить в достаточном объеме набор генетических факторов, ассоциированных с депрессией. Howard et al. в своей работе постарались решить данную проблему, проведя мета-анализ данных, полученных из трех GWAS (genome-wide association study – полногеномный поиск ассоциаций). Таким образом, получилось одновременно проанализировать данные, полученные от 807 553 человек (246 363 пациента с депрессией и 561 190 контрольных испытуемых).
Авторами было обнаружено 9744 значимо ассоциированных с депрессией полиморфизма. Аллели 102 полиморфизмов, расположенных в 101 локусе, расходились независимо. Значимость этих 102 полиморфизмов также была оценена на еще большей независимой выборке из данных 1 306 354 испытуемых (414,055 пациентов с депрессией и 892,299 контрольных испытуемых). После коррекции оказалось, что 87 из данных 102 полиморфизмов были значимыми и в этой выборке, что усиливает надежность полученных данных.
Было обнаружено 269 генов, предположительно ассоциированных с депрессией. Наиболее значимым геном (p=2,27×10-19) оказался ген сортилин-связанного VPS10-домен-содержащего рецептора 3 (SORCS3), расположенного на 10 хромосоме. Этот белок связан с постсинаптическим сигналингом и транспортом и особенно интенсивно экспрессируется в головном мозге. Примечательно, что данный ген также ассоциирован с болезнью Альцгеймера, а нокдаун данного гена в клеточных культурах приводит к усилению процессинга предшественника амилоида. Кроме того, с депрессией с очень большой значимостью был связан ген нейронального фактора роста 1 (NEGR1, p=3,55×10-15).
Кроме того, авторы провели GSEA (gene set enrichment analysis, анализ обогащения по функциональной принадлежности) и показали, что гены, в которых были обнаружены значимые полиморфизмы, экспрессировались особенно значимо в нейронах фронтальной и передней поясной коры.
Авторы оценили предиктивную способность данного набора полиморфизмов в отношении большого депрессивного расстройства (БДР). Для этого авторы получили значения полигенного риска (polygenic risk scores) и использовали их на данных пациентов с клинически диагностированным большим депрессивным расстройством из баз Generation Scotland (975 пациентов и 5,971 контрольных), Muenster (960 пациентов и 834 контрольных) и BiDirect (811 пациент и 469 контрольных). Оказалось, что установленный набор полиморфизмов значительно ассоциирован с диагнозом БДР и обладает хорошей предиктивной способностью.
Также авторы установили генетические корреляции между депрессией и другими психиатрическими заболеваниями и некоторыми другими поведенческими и морфофизиологическими особенностями (по данным базы LD Hub). Подтвердились данные о генетических корреляциях между депрессией и шизофренией (rG=0,32), биполярным расстройством (rG=0,33), болезнью коронарных артерий (rG=0,13), повышенным уровнем триглицеридов (rG=0,16), увеличением жировой ткани (rG=0,16), индексом талии/бедра (rG=0,12), и, что интересно, отрицательную корреляцию с возрастом завершения высшего образования (rG=-0,19). Кроме того, были обнаружены другие интересные генетические корреляции. Оказалось, что между депрессией и возрастом менопаузы имеется отрицательная генетическая корреляция (rG=-0,11). Это, возможно, свидетельствует о некой общности генетической архитектуры депрессии и особенностей регуляции женских репродуктивных механизмов, приводящих к ранней менопаузе, а, возможно и к смещению во времени других важных этапов развития половой системы. Кроме того, обнаружились генетические корреляции между депрессией и болезнью Крона (rG=0,09), а также отрицательная корреляция между депрессией и возрастом начала курения (rG=-0,21).
Исследователи также оценили взаимодействие этих 269 генов с известными психотропными препаратами, чтобы определить гены потенциальных терапевтических мишеней для лечения депрессии. Наибольшее число взаимодействий имелось между геном дофаминового рецептора 2 типа и группой препаратов, включающих антипсихотики и анксиолитики. Однако авторы подчеркивают, что дофаминергическая система может стать важной мишенью именно в терапии депрессии, тем более, учитывая историю исследования данного вопроса и недавний выход на рынок в США бупропиона – ингибитора обратного захвата дофамина и норадреналина. Другой потенциальной мишенью может послужить рецептор нейрегилина 1 ErbB4К (ген NRG1), расположенный на ГАМК-ергических нейронах. Интерес, по мнению авторов, представляют разрабатываемые препараты basimglurant и fenobam, влияющие на глутаматные рецепторы и, возможно, обладающие антидепрессивной и анксиолитической активностью. Еще одной мишенью служит эстрогеновый рецептор 2 типа. Авторы указывают, что эстроген-содержащие препараты обладают антидепрессивным эффектом у мышей и крыс. К другим, пока еще не исследованным обнаруженным мишеням авторы относят ген одного из кальциевых каналов R-типа CACNA1E и ген лизиновой метилтрансферазы 2А (KMT2A).
Был обнаружен также довольно поразительный факт. Оказалось, что гены компонентов серотонинергической системы (серотонинового транспортера SLC6A4, рецептора HTR2A, триптофан гидроксилазы TPH2 и др.), хотя, по-видимому, и ассоциированы с эффективностью и побочными эффектами серотонинергических антидепрессантов, не связаны прямо с этиологией депрессии самой по себе (или, по крайней мере, той ее формой, которая определяется обнаруженными генетическими ассоциациями). По-видимому, эффективность серотонинергических антидепрессантов и развитие депрессии обуславливается отдельными генетическими путями. Однако кое-где эти пути, по мнению авторов, все же могут переплетаться посредством общих промежуточных генов. Одним из таких генов может являться упомянутый ранее ген NRG1.
Данная работа, без сомнения, представляет из себя наиболее полное генетическое исследование депрессии. Полученные результаты позволяют лучше понять генетическую архитектуру данного заболевания, а также открывают дорогу для дальнейших исследований биологических механизмов возникновения и развития депрессии, способных стать терапевтическими мишенями для потенциальных принципиально новых антидепрессантов.
Автор перевода: Кибитов А.А.
Источник: Howard DM, Adams MJ, Clarke TK et al. Genome-wide meta-analysis of depression identifies 102 independent variants and highlights the importance of the prefrontal brain regions. Nat Neurosci, 2019 Mar; 22(3): 343-352
http://psyandneuro.ru
Екатерина Винник. Насилие меняет людей.
Насилие в детстве — самый важный из устранимых факторов развития депрессии и наркотической зависимости. Насилие повышает риск расстройств личности, пищевого поведения и тревожных расстройств.Причина такого разнообразия в том, что насилие изменяет мозг. Есть эффекты общие (изменение поясной коры, уменьшение гиппокампа, уменьшение диаметра нервных отростков), а есть специфические для каждого вида насилия. Сексуальное, эмоциональное насилие, побои, присутствие при сценах домашнего насилия — все они изменяют мозг по-разному. Это комментарий и иллюстрации нейробиолога, PhD в когнитивных нейронауках Ekaterina Vinnik, которая разработала эти инфослайды.
