На сегодняшний день остаётся актуальным вопрос эффективности антидепрессивной терапии. Недавно в журнале Molecular Psychiatry был опубликован систематический обзор, посвящённый гипотезе о том, что результат действия препарата связан с блокадой белка-переносчика серотонина. На основании 17 исследований с участием 294 респондентов, принимавших антидепрессанты из группы СИОЗС, ИОЗСН в различных режимах, авторы пришли к выводу, что значительная блокада белка-переносчика происходит уже при небольших дозах препарата, а побочные эффекты развиваются даже при небольшом изменении степени его ингибирования.
Многие антидепрессанты работают путём воздействия на белок-переносчик серотонина. При назначении антидепрессанта во время проведения позитронно-эмиссионной томографии (positron emission tomography, PET) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (single photon emission computed tomography, SPECT) наблюдается снижение связывающей способности белка-переносчика. РЕТ и SPECT могли бы прояснить клинические аспекты эффективности антидепрессантов, а также уточнить причины появления нежелательной симптоматики при отмене или снижении дозы препарата. Возможно, эффективность антидепрессанта связана с его способностью блокировать SERT. Появление гриппоподобнного синдрома, эмоциональной лабильности, снижения настроения, раздражительности при снижении дозы или отмене антидепрессанта может быть обусловлено резким прекращением ингибирования SERT. Вопрос безопасной отмены препаратов, позволяющей смягчить интенсивность нежелательных симптомов по настоящее время не разработан.
Осенью 2021 года в журнале Molecular Psychiatry был опубликован систематический обзор, проведённый Anders Sørensen et al. Его целью было изучить взаимосвязь между дозой антидепрессанта и степенью связанности SERT. В систематический обзор были включены мета-анализы исследований с внутри-объектным дизайном (within-subject design), в которых степень связываемости SERT оценивалась при помощи лигандов. Авторы установили достаточно строгие требования для этих исследований. Во-первых, было необходимо, чтобы сравнивались разные антидепрессанты, в сопоставимых дозах. Во-вторых, анализ должен был проводиться при помощи лигандов, имеющих большую аффинность к транспортёру серотонина, нежели дофамина и норадреналина(l [11C]-DASB, [123I]- ADAM и [11C]-MADAM). В-третьих, необходимо было сравнение одних и те же участки головного мозга. В итоге в обзор было включено 17 статей 294 респондентами. 55 респондентов, принимавших участие в этих исследований, принимали эсциталопрам, 77 – циталопрам, 46 – вортиоксетин, 27 – пароксетин, 25 – дулоксетин, 18 – сертралин, венлафаксин или флуоксетин, 8 – дезвенлафаксин, 6 – флувоксамин.
В четырех исследованиях была рассчитана доза, соответствующая 50% максимальной связанности SERT – ED50. Для циталопрама показатель ED50 составил 3,4 мг. ED50 сертралина оказался 9,1 мг., пароксетина – 5 мг., флуоксетина – 2,7 мг., венлафаксина – 5,8 мг., дулоксетина – 7,9 мг., вортиоксетина – 8,5 мг. и для десвенлафаксина – 14,4 мг. После внедрения результатов в модель Михаэлиса-Ментен оказалось, что связанность SERT увеличивалась с повышением дозы антидепрессанта. Плато достигалось при 80% заполненности SERT при минимально рекомендуемой дозе того или иного антидепрессанта. Взаимоотношение доза/заполненность SERT у всех исследуемых антидепрессантов оставалось примерно одинаковым вне зависимости от изучаемой области головного мозга. Только при приёме эсциталопрама плато достигалось при меньшей связанности SERT в области скорлупы.
Пять исследований изучали динамику связанности SERT при назначении одной или нескольких доз антидепрессантов здоровым добровольцам. В трех из этих исследований сравнивались скорости снижения дозы и концентрации в плазме. Циталопрам, эсциталопрам, сертралин продемонстрировали, что связанность SERT снижалась медленнее, чем концентрация антидепрессанта в плазме.
Три исследования сравнили связанность SERT после однократного и повторное введения антидепрессанта: после повторной дозы блокада SERT была более значимой. Так, для дулоксетина 20 мг. связанность увеличилась с 65% до 78% за 4 дня; для 20 мг. циталопрама и 10 мг. эсциталопрама связанность увеличилась с 73% до 80% и с 73% до 77% через 25 дней соответственно; для вортиоксетина 2,5 мг., 10 мг., 60 мг. связанность увеличилась с 27%, 44% и 70% до 35%, 63% и 93% соотвественно за 5 дней.
Таким образом, авторы обзора обнаружили, что при приёме антидепрессантов SERT блокируется достаточно быстро даже при минимальной дозе СИОЗС и ИОЗСН. Связываемость достигает плато при 80% заполненности белка-переносчика. Однако, авторы заявляют, что исследования, включенные в обзор, имеют небольшую выборку, погрешности в дизайне, и, следовательно, их результаты не могут быть однозначными.
Подобные результаты были опубликованы ранее относительно пароксетина. При использовании лиганда β-CIT удалось обнаружить, что степень блокады SERT не увеличивалась при повышении дозы препарата и при при увеличении его концентрации в плазме крови. Получается, что стратегия повышения дозы антидепрессанта у нонреспонтентов имеет ограниченную эффективность, тогда как побочные эффекты доказано зависят от дозы препарата.
То, что связанность SERT значительно увеличивалась даже при назначении доз вдвое меньше минимальной, свидетельствует о том, что и минимальное изменение дозы может привести к изменению степени блокады SERT и изменению количества серотонина в межсинаптическом пространстве. Побочные эффекты антидепрессантов связаны со снижением связанности SERT. Поэтому, при линейном снижении дозы с минимальной снижается связанность SERT и развиваются симптомы отмены. Авторы предполагают, что гиперболический режим снижения дозы смягчит неблагоприятную симптоматику. Однако, данное предположение требует дальнейшей проверки в новых исследованиях.
Наоборот, снижение антидепрессанта с дозы выше плато связанности SERT, по-видимому, обусловливает лишь незначительное снижение блокады переносчика, что способствует меньшей выраженности побочных эффектов. Но и данная гипотеза требует дальнейших подтверждений. Авторы добавляют, что снижение дозы с высокого диапазона может способствовать изменениям в других трансмиттерных системах и приводить к побочным эффектам.
Факт, что при приёме эсциталопрама, циталопрама и сертралина связанность SERT снижалась медленнее, чем их концентрация в крови, свидетельствует об отсутствии связи между блокадой белка-переносчика и периодом полураспада антидепрессанта, а также о возможной отсрочке возникновения симптомов отмены.
Увеличение связанности SERT после повторных доз авторы связали с липофильность антидепрессантов, в результате чего требуется длительное их применение для достижения терапевтической концентрации. Однако, во включенных в обзор исследований различалось время взятия анализа на концентрацию антидепрессанта в плазме крови. Но авторы не считают это такой уж значимой погрешностью при достижении препаратом равновесной концентрации.
Таким образом, данный систематический обзор является первой попыткой найти доказательства зависимости блокады SERT от дозы антидепрессанта. К сожалению, он не даёт нам полной картины. Будущие исследования следует направить на изучение других белков-транспортёров (дофамина, норадреналина), так как изменение трансмиссии серотонина не объясняет весь спектр эффектов антидепрессантов. Продолжительность наблюдения должна быть увеличена, так как приём антидепрессантов осуществляется длительно. Однако, провести подобные исследования будет сложно из-за высоких затрат, связанными с длительным наблюдением и проблемами, проведения повторных процедур PET и SPECT .
Автор перевода: Вирт К.О.
Источник: Anders Sørensen et al. The relationship between dose and serotonin transporteroccupancy of antidepressants – a systematic review. Molecular Psychiatry.
http://psyandneuro.ru/
http://psyandneuro.ru/
