Ось кишечник-мозг – двунаправленная система связи между кишечником и головным мозгом – состоит из нервных, иммунных, метаболических и эндокринных сигнальных путей. Кишечная микробиота – триллионы бактерий, населяющих желудочно-кишечный тракт, – в настоящее время признана ключевым элементом взаимодействия между кишечником и мозгом.
Для составления настоящего обзора был проведен отбор научных статей, которые были написаны на английском языке и опубликованы в период с 1 января 2018 г. по 30 июня 2024 г. Обзор посвящен, в частности, обобщению современных данных о роли микробиома у пациентов с тревожными расстройствами: ГТР, паническим расстройством, агорафобией и социальной тревожностью.
Тревога и страх являются жизненно важными, эволюционно адаптивными эмоциями, которые возникают в ответ на потенциальные или реальные угрозы. Нейробиологический процесс, в результате которого такие реакции становятся чрезмерными, длительными и патологическими, как в случае с тревожными расстройствами, остается малоизученным.
Фундаментальные нейронаучные исследования показывают, что нарушение реакции на угрозу связано с дисфункцией мозговых цепей, отвечающих за внимание, эмоции, обучение и память. На системном уровне особенный интерес представляют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГН-ось) и периферическая иммунная система. Данные об активности ГГН-оси при тревожных расстройствах противоречивы. Причины вариативности результатов непонятны, но, вероятно, это связано с особенностями протекания расстройства, тяжестью симптомов и половыми различиями. По-видимому, при тревожных расстройствах изменяются маркеры воспаления в периферической крови, но полученные данные остаются лишь предварительными и требуют дальнейшего изучения.
Сигнальные пути микробиом-кишечник-мозг охватывают широкий спектр физиологических систем, участвующих в тревожных расстройствах. Собрано большое количество данных, подтверждающих роль микробиома в развитии и регуляции чувствительности к стрессу. Доклинические исследования показывают, что нарушение состава микробиома в раннем возрасте при приеме антибиотиков, бактериальных инфекциях, кесаревом сечении, острых и хронических стрессов и других воздействиях окружающей среды может привести к значительным и стойким изменениям активности ГГН-оси.
Хотя система реагирования на стресс и иммунные функции являются, пожалуй, наиболее изученными сигнальными путями между кишечником и мозгом, известно множество других механизмов взаимодействия кишечника и мозга. Микробиологическая регуляция метаболизма триптофана важна для психических расстройств, связанных со стрессом, как из-за роли триптофана в качестве предшественника серотонина, так и из-за его метаболизма по нейроактивному кинурениновому пути. Известно, что при социальном тревожном расстройстве изменяются метаболиты кинуренинового пути. Метаболиты микроорганизмов являются важными медиаторами коммуникации кишечника и мозга.
Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) являются ключевыми метаболитами, образующимися в результате бактериальной ферментации клетчатки и оказывающими как прямое, так и косвенное воздействие на мозг. Они влияют на целостность кишечного барьера, который, как недавно выяснилось, нарушается у людей с социальным тревожным расстройством. КЦЖК усиливают экспрессию в гематоэнцефалическом барьере и защищают мозг от проникновения нейротоксинов в мозг в дополнение к регулированию иммунитета желудочно-кишечного тракта и периферического иммунитета, модулируя реакцию ГГН-оси, непосредственно влияя на концентрацию нейромедиаторов и нейротрофических факторов в просвете кишечника.
КЦЖК задействованы в механизме влияния кишечной микробиоты на созревание и функционирование микроглии головного мозга. Эндоканнабиноидная система, которая, как полагают, защищает от многих последствий стресса, также находится под влиянием кишечной микробиоты.
Передача сигналов между кишечником и мозгом отражается на нейрогенезе в гиппокампе. Микробиологическая сигнализация может изменять уровни BDNF в гиппокампе и влиять на нейрогенез взрослого гиппокампа с последствиями для когнитивных функций и эмоциональной регуляции.
При ГТР уменьшается богатство микробиома кишечника (количество видов, операционных таксономических единиц или вариантов ампликонных последовательностей). Снижается уровень Coprococcus, что также наблюдается у пациенток с перименопаузальным паническим расстройством. Любое тревожное расстройство в значительной степени связано со снижением относительной численности Coprococcus eutactus.
Faecalibacterium – еще одна группа бактерий, которая часто упоминается в литературе о психических расстройствах и микробиоме кишечника. Есть данные о том, что у пациентов с ГТР уровень Faecalibacterium отрицательно коррелирует с уровнем кортизола в плазме крови. Кроме того, Faecalibacterium более распространены у людей с ГТР в стадии ремиссии по сравнению с активной фазой заболевания. Важное метагеномное исследование с использованием большой популяции микробиомов (фламандский проект “Кишечная флора” (2019 г.), n=1054) обнаружил, что бактерии Faecalibacterium и Coprococcus устойчиво ассоциируются с более высокими показателями качества жизни.
Метаанализ 2021 г. [1], посвященный изменениям кишечного микробиома при широком спектре психических расстройств, выявил трансдиагностический характер сигнатур микробиоты. Снижение уровня Faecalibacterium и Coprococcus и повышение уровня Eggerthella были последовательно распределены между большим депрессивным расстройством, биполярным аффективным расстройством, психозом (неопределенным) и шизофренией, а также тревожностью.
В то время как при ГТР уровни Eubacterium, Faecalibacterium и Coprococcus снижены, некоторые группы бактерий могут быть, наоборот, более многочисленны. Это касается Ruminococcus gnavus, Fusobacterium, Escherichia-Shigella и Bacteroides.
В небольшом перекрестном китайском исследовании изучался микробиом полости рта пациентов с паническим расстройством [2]. Микробиом полости рта у пациентов был значительно более разнообразным по сравнению с контрольной группой, а также наблюдалась сравнительно высокая распространенность Prevotella и Veillonella.
При социальной тревожности общий состав микробиоты отличается от микробиоты контрольной группы. Выявлено несколько таксономических различий: относительно большая численность родов Anaeromassillibacillus и Gordonibacter. В то же время в контрольной группе наблюдается больше Parasuterella. Anaeromassilibacillus является представителем отряда бактерий Clostridiales, группы, численность которой изменяется при многих психических расстройствах.
Чтобы проверить гипотезу о том, что микробиота играет причинную роль при социальном тревожном расстройстве, было проведено исследование с трансплантацией фекальной микробиоты от пациентов с социальной тревожностью к мышам с истощенной антибиотиками микробиотой. Затем исследователи оценили поведенческое и биологическое воздействие изменения микробиоты [3]. Мыши, получившие микробиом людей с социальной тревожностью, продемонстрировали специфическую повышенную реакцию социального страха, соответствующую мышиной модели социального тревожного расстройства.
За последние несколько лет было опубликовано множество систематических обзоров и метаанализов, посвященных влиянию пробиотиков и пребиотиков на симптомы стресса и тревожности. Пробиотики кажутся многообещающим средством для ослабления тревожной симптоматики, хотя результаты исследований варьируются в зависимости от критериев включения в исследование и типа используемого пробиотика.
Мета-анализ с участием 1146 здоровых испытуемых показал, что пробиотики снижают субъективный стресс и улучшают связанные со стрессом подпороговые уровни тревоги/депрессии [4]. Более масштабный мета-анализ 29 РКИ (n=2035 участников) показал, что пробиотики и синбиотики эффективны в снижении симптомов тревоги, а пребиотики не оказывают никакого эффекта [5]. Это похоже на результаты более раннего мета-анализа 34 РКИ с участием здоровых испытуемых, пациентов с различными медицинскими проблемами, включая СРК, рассеянный склероз, ожирение, фибромиалгию, ревматоидный артрит и рак гортани, а также пациентов с депрессией, которые сообщили о небольшом анксиолитическом эффекте пробиотиков, но не пребиотиков [6].
На сегодняшний день только в одном РКИ изучалось влияние пробиотиков на ГТР [7]. В этом исследовании 48 пациентов получали либо плацебо, либо мультивидовой пробиотик (18*109 CFU Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus) в дополнение к 25 мг сертралина в течение восьми недель. В группе, получавшей дополнительный пробиотик, наблюдалось значительно большее снижение уровня тревожности по шкале Гамильтона, хотя в отношении тревожности по шкале Бека различий обнаружено не было.
Перевод: Филиппов Д. С.
Источник: Butler, M.I., Kittel-Schneider, S., Wagner-Skacel, J. et al. The Gut Microbiome in Anxiety Disorders. Curr Psychiatry Rep 27, 347–361 (2025)
Ссылки:
[1] Nikolova VL, et al. Perturbations in gut microbiota composition in psychiatric disorders: A review and meta-analysis. JAMA Psychiat. 2021;78(12):1343–54.
[2] Xie Z, et al. Alterations of oral microbiota in patients with panic disorder. Bioengineered. 2021;12(1):9103–12
[3] Ritz NL, et al. Social anxiety disorder-associated gut microbiota increases social fear. Proc Natl Acad Sci. 2024;121(1):e2308706120
[4] Zhang N, et al. Efficacy of probiotics on stress in healthy volunteers: A systematic review and meta-analysis based on randomized controlled trials. Brain Behav. 2020;10(9):e01699
[5] Zhao Z, et al. Effectiveness of probiotic/prebiotic/synbiotic treatments on anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Affect Disord. 2023;343:9–21
[6] Liu RT, Walsh RFL, Sheehan AE. Prebiotics and probiotics for depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. Neurosci Biobehav Rev.2019;102:13-23
[7] Eskandarzadeh S, et al. Efficacy of a multispecies probiotic as adjunctive therapy in generalized anxiety disorder: a double blind, randomized, placebo-controlled trial. Nutr Neurosci. 2021;24(2):102–8
