Профессор медицины Брайан Хоффман об открытии адреналина, реакции «бей или беги» и использовании адреналина в фармацевтической промышленности
История исследований адреналина
История открытия адреналина была сложной. По большей части она состоит из некорректно проведенных экспериментов, которые тем не менее привели к крупнейшим открытиям. В отличие от эндокринных желез, некоторые из которых были открыты Галеном уже в II веке, о существовании надпочечников люди не знали столетиями. Их открыли только в XVI веке, но функция надпочечников была по-прежнему неизвестна до середины XIX века — только тогда появились некоторые идеи на этот счет. Так, в 1716 году во французской Академии Бордо прошел конкурс на тему “Quel est l’usage des glandes surrénales?” («Какова функция надпочечников?»). Судьей выступил Шарль де Монтескьё (1689–1755). Прочитав все сочинения, Монтескьё решил, что ни одно из них не заслуживает награды, и выразил надежду, что однажды этот вопрос будет решен.
Ни Аддисон, ни Броун-Секар не знали действительной функции надпочечников. Сложно было представить себе, что железы внутренней секреции, в том числе надпочечники, выделяют в кровь активные химические вещества, и к тому же было трудно продемонстрировать это теми методами, которые были доступны во второй половине XIX века. В 1889 году Броун-Секар, тогда уже очень известный ученый, объявил о том, что омолодился, делая себе инъекции экстрактов спермы и яичек животных, — тогда ему было 72 года. Этот эксперимент был поставлен некорректно, так как в этих экстрактах не было достаточного количества мужского гормона тестостерона, чтобы получить хоть какой-либо эффект, но заявление Броун-Секара произвело настоящую сенсацию. Люди начали всерьез рассматривать возможность того, что экстракты органов могут оказывать физиологическое воздействие.
Несколько лет спустя в Англии Джордж Оливер и Эдвард Шарпей-Шафер обнаружили, что экстракты надпочечников повышают кровяное давление у собак. Джордж Оливер работал врачом в небольшом курортном городке, и у него было много свободного времени для исследований. В одном из экспериментов он накормил сына надпочечниками, которыми его снабжал местный мясник, и попытался замерить эффект с помощью устройства, которое сам же и изобрел: он проверял возможные изменения в толщине лучевой артерии. Это тоже не был строгий научный эксперимент: сегодня мы знаем, что введенный перорально адреналин не усваивается организмом, а кроме того, измерительное устройство Оливера наверняка было неточным. Тем не менее это побудило его продолжить свои исследования. В Лондоне Оливер встретился со знаменитым профессором-физиологом Эдвардом Шарпей-Шафером, который из чистого интереса вводил экстракт надпочечников собакам и был поражен тем, насколько сильно у них росло кровяное давление. Это был первый однозначный пример того, что секреты внутренних желез оказывают огромный физиологический эффект.
Сразу после этого началась настоящая гонка: ученые первыми стремились обнаружить в надпочечниках вещество, вызывающее повышение кровяного давления. Лаборатории во всем мире, особенно в Германии, Англии и США, наперегонки пытались его выделить. Некоторые утверждали, что нашли, но фактически его получили только в 1901 году. Активное вещество надпочечников, ответственное за повышение кровяного давления, смог выделить Йокичи Такамине — японский эмигрант, живший в США. Он назвал его «адреналин».
Бей или беги
Адреналин представляет собой небольшую молекулу, которая синтезируется в мозговом веществе надпочечников. За основу берется аминокислота тирозин, а затем к ней прибавляется несколько специальных химических групп. Полученный адреналин хранится в надпочечниках до тех пор, пока не станет нужен; тогда он выбрасывается в кровь, чтобы воздействовать на другие органы.
Идею о том, зачем нужен адреналин, впервые сформулировал Уолтер Кеннон, известный физиолог, работавший в Гарвардской медицинской школе в 1910–1940-х годах. К тому времени уже было известно, что адреналин влияет почти на все органы, но именно Уолтер Кеннон подвел итоги и ввел понятие реакции «бей или беги». Наши древние предки жили во враждебном мире, где нужно было всегда быть начеку, быстро реагировать на возможные угрозы и мобилизовать все ресурсы за небольшой промежуток времени. Когда к зайцу подбирается волк, ему нужно убегать, а волку — догонять его с максимально возможной скоростью. Адреналин, который вырабатывают надпочечники зайца и волка, мобилизует все системы организма, чтобы позволить ему работать при максимальной нагрузке.
Реакция «бей или беги» связана с первобытным инстинктом хищника или жертвы, когда организму для интенсивной работы нужна помощь адреналина. Адреналин повышает приток крови от сердца к работающим мышцам, что позволяет принести к ним больше кислорода и питательных веществ и обеспечить активную работу мышц; под его воздействием сердце бьется чаще, печень выделяет в кровь глюкозу, а жировые ткани высвобождают жирные кислоты и глицерол, которые питают мышцы. Кроме того, адреналин расширяет дыхательные пути в легких, что позволяет дышать быстрее и легче.
Надпочечники располагаются рядом с почками. Обычно они скрыты жировой тканью, поэтому их не замечали на протяжении нескольких тысячелетий. У адреналина есть два синонимичных названия: адреналин и эпинефрин. Всемирная организация здравоохранения использует название «эпинефрин», которое происходит от греческого επι («рядом») и νεφρά («почка»). Название «адреналин» латинское — от ad («сбоку») и renalis («почечный»).
Как связаны эмоции и адреналин?
Связан ли адреналин с чувством возбуждения? Многие считают, что да. Наш язык тоже это отражает: например, любителей острых ощущений мы называем «любители адреналина». Однако адреналин не имеет прямой связи с тем, что мы чувствуем. Если вы прокатитесь в парке развлечений на американских горках, вы можете почувствовать страх или возбуждение: это спровоцирует выработку адреналина, но само чувство возникает в основном в головном мозге. Адреналин не проникает из кровотока в мозг, ему мешает гематоэнцефалический барьер. Когда в лабораториях людям делают инъекции адреналина, они чувствуют, как подскакивает пульс, могут ощущать себя немного странно, но ни страха, ни возбуждения они не испытывают. В разных тканях нашего организма есть много рецепторов, которые передают сигналы в мозг, поэтому некоторые стимулы, получаемые от тела, влияют на наш эмоциональный опыт. Но важно подчеркнуть, что в случае с адреналином именно опыт стимулирует его выработку, а не наоборот: сперва возникают эмоции, а потом уже выделение адреналина.
Адреналин вырабатывается не только от страха: в небольших количествах он выделяется постоянно. Уровень секреции растет, если текущая деятельность требует большей физической активности. Обратная сторона медали состоит в том, что в современном мире страх или сильные эмоции, которые не требуют физической активности, также могут стимулировать выброс адреналина — например, видеоигры, триллеры, футбольный матч или даже ссора. Во всех этих случаях вы получаете типичную реакцию: сердце бьется сильнее и чаще, под мышками выделяется пот, а при сильном волнении дрожат руки. На здоровье в целом это не сильно влияет, однако у некоторых людей, особенно в возрасте за 50 или с болезнями сердца, стрессовые реакции на неожиданное возбуждение могут вызвать сердечный приступ. Вопрос о том, как именно эмоции вызывают смерть или сердечные приступы, сейчас активно исследуется в медицине.
Без адреналина можно жить нормальной жизнью. Люди, которым хирургически удалили надпочечники, принимают таблетки для замещения кортизола и альдостерона (два гормона надпочечников, необходимые для жизни), но принимать адреналин им не нужно. Без него можно жить. Однако такие люди, скорее всего, не смогут разогнать свой организм до того максимума, который был бы возможен с работающими надпочечниками.
Использование адреналина в медицине
Вскоре после открытия адреналина было обнаружено, что он помогает восстанавливать сердечную деятельность. Адреналин использовали для лечения многих проблем — например, астмы, анафилактического шока, детского крупа. Зубные врачи делают укол адреналина в десну вместе с уколом местного анестетика, так как адреналин позволяет сосудам дольше удерживать анестезию рядом с больным зубом.
Анафилактический шок по-прежнему лечат чистым адреналином, однако большая часть современных препаратов на основе адреналина имеет улучшенную формулу. Адреналин нельзя принимать перорально, поскольку он распадается в печени до того, как попадает в кровь, но ученые создали химические аналоги адреналина, которые можно принимать перорально или в виде ингаляций, если у вас астма. Адреналин для инъекций, которые делаются для восстановления сердечной деятельности, изначально производился из огромного количества надпочечников быков или овец, но теперь синтезируется химически.
Широко известно, что адреналин используют при остановке сердца, чтобы снова запустить его. В США от остановки сердца каждый год умирают сотни тысяч человек, и многие из этих случаев связаны с фибрилляцией желудочков сердца, зачастую вызванной сердечным приступом. На протяжении более чем 100 лет адреналин используется в сердечно-легочной реанимации, чтобы попытаться вернуть этих людей к жизни.
В некоторых исследованиях предполагается, что использовать адреналин при остановке сердца нежелательно, хотя окончательные выводы делать пока еще рано. Несколько лет назад в журнале Американской медицинской ассоциации вышла редакторская колонка о том, что необходимо провести полноценное клиническое испытание и установить, полезно или вредно использование адреналина при остановке сердца. Несмотря на то, что современная медицина должна быть доказательной, значительная часть диагностической и клинической практики не имеет под собой достаточных научных оснований.
Естественный допинг
В качестве допинга спортсмены не принимают чистый адреналин, но связанные с ним препараты. Один из самых важных — кленбутерол, адреналиноподобный препарат. В Европе он повсеместно использовался как добавка к корму для скота, чтобы увеличить их мышечную массу и снизить количество жира. Многих олимпийских спортсменов отстранили от соревнований за прием кленбутерола. Раньше это было проблемой для спортсменов с астмой, но недавно Олимпийский комитет разрешил астматикам употреблять некоторые адреналиноподобные препараты. Такие заменители адреналина вдыхаются через легкие, и концентрация действующего вещества в них слишком низкая, чтобы значительно повлиять на работу мышц.
Кроме того, существуют и препараты, блокирующие эффект адреналина, — бета-адреноблокаторы наподобие пропранолола. Они также запрещены в нескольких олимпийских видах спорта, в особенности в стрельбе: адреналин при высоком уровне возбуждения может заставить дрожать руки, и если стрелок примет адреноблокатор, он сможет стрелять точнее. Были случаи, когда спортсменов отстраняли от соревнований за прием таких препаратов. Однако их используют не только спортсмены: профессиональные музыканты довольно часто принимают адреноблокаторы, чтобы сохранить точность движений рук.
Симпатическая нервная система, которая пронизывает все тело, иннервирует основные органы и модулирует их активность. Например, нейроны симпатической нервной системы выбрасывают норадреналин в близлежащие клетки сердца, и оно начинает биться быстрее и сильнее. Адреналин во многом оказывает похожий эффект, но переносится через кровь. Эти две системы дополняют друг друга. Норадреналин — это основной нейромедиатор симпатической нервной системы. По структуре он очень похож на адреналин, в нем не хватает только одной метильной группы. Тем не менее, если вы удалите надпочечники, эффект от этого будет сравнительно небольшой, но, если вы повредите симпатическую нервную систему, последствия будут очень серьезные.
Недавние исследования
Самый интересный вопрос — как именно работает адреналин. Механизм действия адреналина является модельным для других препаратов и гормонов: многие препараты работают путем взаимодействия с конкретными веществами в организме человека, и адреналин тоже взаимодействует с конкретными белками, которые называют адреналиновыми рецепторами. Это семейство генов трансмембранных белков — рецепторов, сопряженных с G-белком.
По некоторым оценкам, 10–20% доступных нам препаратов работают через рецепторы, сопряженные с G-белком. Адреналин, как и любой другой препарат или гормон, входит в рецептор, как ключ в замок. В 2012 году Роберт Лефковиц из Университета Дьюка и Брайан Кобилка из Стэнфордского университета получили Нобелевскую премию по химии за исследования структуры этих рецепторов. Кобилка продолжил работу, пытаясь при помощи рентгеноструктурного кристаллографического анализа понять, как именно адреналин входит в эти белки и как меняется конфигурация белка.
Это большая и важная часть медицины. Более глубокое понимание механизмов действия адреналина важно как для фундаментального понимания биологии, так и для медицинского применения. Оно может помочь нам разработать новые препараты с более продвинутыми возможностями активировать адреналиновые рецепторы.
Дополнительные материалы
Adrenaline, Brian B. Hoffman (Harvard University Press, 2013)
postnauka.ru