Известно, что у психических заболеваний есть генетическая основа. Гены взаимодействуют с такими факторами окружающей среды как материальное положение, миграция, потребление алкоголя, микробиота, стрессовые факторы, активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Установлена связь между специфическими эпигенетическими изменениями, такими как метилирование ДНК, и повышенным риском психических заболеваний. Например, шизофрения и депрессия связаны с метилированием генов, участвующих в нейрональных, нейроэндокринных и иммунологических процессах. Метилирование этих генов считается биомаркером резистентной шизофрении.
Модулирующая роль эпигенетики также была отмечена при других психических заболеваниях, например при расстройствах аутистического спектра, пограничном расстройстве личности, ПТСР, алкоголизме, ОКР и СДВГ. Психотерапия, по-видимому, играет важную роль в эпигенетике психических заболеваний. В обзоре Massoni L. в контексте эпигенетики рассмотрены две формы психотерапии: когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) и диалектическая поведенческая терапия (ДПТ).
Пограничное расстройство личности
Основными генами, участвующими в эпигенетическом эффекте психотерапии при пограничном расстройстве личности, являются BDNF, APBA3, MCF2 и FKBP5.
BDNF
Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) кодирует нейротрофины. BDNF принципиально важен для апоптоза, дифференцировки нейронов, роста нейритов, выживания клеток и укрепления синапсов. Perroud, N. et al, 2013 [1] обследовали 115 пациентов с пограничным расстройством личности и 52 человека контрольной группы, которые в течение 4 недель проходили интенсивную ДПТ. У участников оценивался уровень метилирования BDNF в начале и в конце лечения. Результаты показали, что у пациентов с пограничным расстройством личности уровень метилирования в обеих областях CpG был значительно выше, чем у контрольной группы, что, в свою очередь, положительно коррелировало с большим количеством детских травм. В равной степени, более высокие уровни метилирования BDNF были обнаружены у детей, подвергшихся жестокому обращению. При анализе роли ДПТ было обнаружено, что метилирование BDNF увеличилось после лечения, но это изменение не было связано с ответом на ДПТ. С течением времени у ответивших на ДПТ уровень метилирования ДНК снижался. Кроме того, изменения в метилировании положительно коррелировали с показателями депрессии, отчаяния и импульсивности. Perroud, N. et al, 2013 [1] пришли к выводу, что психотерапевтические подходы могут изменять эпигенетические маркеры заболеваний и, в свою очередь, когнитивные функции.
APBA3 и MCF2
APBA3 – это ген, кодирующий белок-предшественник бета-амилоида A4, участвующего в процессах передачи сигналов и предположительно связанного с болезнью Альцгеймера. MCF2 кодирует протоонкогенный белок DBL. На мышиных моделях было показано, что этот ген экспрессируется не только в головном мозге, но и в почках, кишечнике и мужских половых железах. Кроме того, он участвует в различных клеточных сигнальных путях.
APBA3 и MCF2 являются потенциальными биомаркерами исхода ДПТ у людей с пограничным расстройством личности, о чем свидетельствует исследование, проведенное с участием 44 человек с пограничным расстройством личности и 44 человек в контрольной группе, которых проанализировали на предмет метилирования APBA3 и MCF2. Авторы исследования сообщили о более высоких уровнях метилирования APB3 и MCF2 у пациентов, ответивших на ДПТ, по сравнению с контрольной группой [2].
FKBP5
FKBP5 кодирует FK506, ко-шаперон глюкокортикоидного рецептора, уровень которого повышается из-за воздействия стресса. Способность глюкокортикоидного рецептора связывать кортизол и транслоцироваться в ядро подавляется FK506, что приводит к отрицательной обратной связи для активации глюкокортикоидного рецептора (NR3C1), гена, участвующего в реакции на стресс.
Метилирование FKBP5, по-видимому, в значительной степени связано с психотерапией при пограничном расстройстве личности. В пилотном исследовании Quevedo, Y. et al., 2022 [3] 11 женщин с пограничным расстройством личности были обследованы на предмет изменений в периферическом метилировании FKBP5 через 0, 3 и 6 месяцев после курса психотерапии. Было обнаружено, что только те, кто прошел курс психотерапии и перенес травму в раннем возрасте, показали более низкие уровни метилирования FKBP5, что позволяет предположить наличие специфического молекулярного механизма восстановления.
ПТСР
Основными генами, участвующими в эпигенетическом эффекте психотерапии при ПТСР, являются ZFP57, NR3C1, FKBP5, NR4A, AUTS2 и TFAM.
ZFP57
Транскрипционный фактор цинкового пальца (ZFP57) – это ген, экспрессируемый на очень ранних стадиях эмбриогенеза и нерегулируемый при дифференцировке эмбриональных стволовых клеток, участвующий в формировании импринтинга. Изменения в экспрессии ZFP57 могут сильно влиять на развитие нервной системы эмбриона.
В исследовании, проведенном среди солдат, которые достигли или не достигли ремиссии после ПТСР, изучались изменения уровней метилирования ДНК по всему геному, чтобы выявить дифференциально метилированные участки через 6-8 месяцев после психотерапии, ориентированной на травму [3]. Кроме того, авторы включили в исследование группу военнослужащих, получивших травму. Было отмечено, что изменения в метилировании ZFP57 связаны с различиями в симптомах ПТСР. Оказалось, что психотерапия увеличивает метилирование ZFP57 независимо от уменьшения симптомов. Это дает дополнительную информацию об области генома, потенциально имеющей отношение к этиологии и лечению расстройств, связанных со стрессом, таких как ПТСР.
NR3C1 и FKBP5
NR3C1, известный как ген глюкокортикоидного рецептора, участвует в реакциях гипоталамо-гипофизарной системы, а также в реакции на стресс и участвует в эпигенетических изменениях, приводящих к нарушениям психического здоровья.
Wilker et al., 2023 [4] исследовали влияние нарративной экспозиционной терапии на метилирование NR3C1 у 153 пациентов с ПТСР из Северной Уганды. Пациенты были обследованы до начала лечения, а также через 4 и 10 месяцев после завершения лечения. ДНК в слюне была проанализирована на наличие изменений метилирования в 38 CpG-сайтах трех временных точках измерения. Была обнаружена отрицательная корреляция между метилированием ДНК в CpG-сайте cg25535999 и симптомами ПТСР. Значительное увеличение метилирования ДНК наблюдалось после нарративной экспозиционной терапии, при этом более низкое метилирование до лечения предсказывало более значительное улучшение симптомов.
В исследовании, проведенном с участием 16 ветеранов с ПТСР, были изучены эпигенетические биомаркеры улучшения состояния после психотерапии [4]. Участники были исследованы с точки зрения взаимосвязи между цитозиновым метилированием генов NR3C1 и FKBP51. У группы ветеранов, которые прошли курс психотерапии с продолжительной экспозицией, и у группы пациентов, не ответивших на лечение, провели анализ крови до начала лечения и через 4 и 10 месяцев после завершения лечения, а также выделили ДНК лимфоцитов для оценки метилирования NR3C1 и FKBP5. Было обнаружено, что, несмотря на отсутствие существенных изменений, результаты психотерапевтического лечения перед началом лечения были предсказаны по метилированию промотера 1F экзона гена GR (NR3C1). Исследователи указали на более высокую экспрессию FKBP5 у тех, кто реагировал на лечение, по сравнению с теми, кто не реагировал, и пришли к выводу, что психотерапия может влиять на эпигенетику.
NR4A2, AUTS2 и TFAM
NR4A2 кодирует ядерный рецептор и фактор транскрипции, играющий важную роль в поддержании дофаминергических нейронов. NR4A2, по сути, регулирует экспрессию генов, участвующих в синтезе и катаболизме дофамина. AUTS2 кодирует транскрипционный фактор, который регулирует экспрессию генов в нейронах, миграцию и удлинение нейритов, а также участвует в поведенческом процессинге, лежащем в основе злоупотребления психоактивными веществами. TFAM кодирует элемент митохондриального комплекса инициации транскрипции, который играет центральную роль в восстановлении и репликации митохондрий и, следовательно, в поддержке нейрональных процессов.
Достойно внимания исследование, посвященное изучению эпигенетических особенностей психотерапии при ПТСР и симптомах склонности к агрессии у южноафриканских мужчин, перенесших хроническую травму [5]. Участники были разделены на три группы в зависимости от полученного лечения: нарративная экспозиционная терапия для реабилитации правонарушителей (FORNET), КПТ и контрольная группа из списка ожидания, не получавшая никакого лечения. ДНК участников была проанализирована на метилирование в 22 областях промотора гена. В группе FORNET через 8 и 16 месяцев наблюдалась меньшая выраженность симптомов ПТСР и склонности к агрессии по сравнению с исходным уровнем. У участников группы FORNET было обнаружено повышенное метилирование NR4A2 и AUTS2. Кроме того, метилирование TFAM, по-видимому, положительно коррелирует со склонностью к агрессии.
Тревожность и расстройства настроения
FKBP5, MAOA, 5-HTTLPR, HTR3A и ARG1 являются основными генами, участвующими в эпигенетических модификациях, индуцируемых психотерапией при тревожных расстройствах и расстройствах настроения.
FKBP5
Roberts et al., 2015 [6] проанализировали роль психотерапии в эпигенетике тревожных расстройств и обнаружили, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система имеет решающее значение для психических заболеваний, связанных со стрессом, а также для тревожных расстройств. В группе из 98 человек у одной подгруппы было измерено метилирование ДНК в промоторных областях FKBP5 и GR до и после КПТ. Результаты показали, что реакция на лечение положительно коррелировала с изменениями в метилировании ДНК FKBP5. В частности, чем сильнее уменьшалась тяжесть симптомов, тем сильнее было снижение метилирования ДНК, что свидетельствует о наличии связи между изменениями метилирования ДНК и реакцией на психотерапию. Другое исследование, посвященное FKPB и психотерапии тревожных расстройств, было проведено у 111 человек, которые проходили КПТ при агорафобии с паническим расстройством или без него, или при специфических фобиях [7]. У участников были измерены уровни метилирования в промоторной области и интроне 7 гена FKBP5. Была обнаружена связь между ослаблением тяжести заболеваний и изменением процента метилирования ДНК в одном CpG-сайте интрона 7; в частности, значительная реакция на терапию отрицательно коррелировала с метилированием ДНК.
MAOA
Моноаминоксидаза А (МАОА) кодирует фермент, участвующий в расщеплении биогенных аминов, таких как серотонин и дофамин, и, как предполагается, играет важную роль при панических расстройствах (ПР).
Гипометилирование МАОА связано с эпигенетическим эффектом психотерапии при ПР. Чтобы изучить эпигенетические процессы, лежащие в основе исчезновения страха после психотерапии, было проведено исследование у 28 женщин с ПР и у 28 здоровых лиц контрольной группы, у которых оценивалось метилирование MAOA на исходном уровне и после 6 недель КПТ [8]. У женщин с ПР было обнаружено более низкое метилирование MAOA в исходном состоянии по сравнению со здоровыми контрольными группами. У тех, кто принимал КПТ, уровень метилирования MAOA был выше, в то время как у тех, кто не принимал, уровень метилирования генов был ниже. В целом, эти результаты указывают на гипометилирование МАОА как на маркер риска развития панических заболеваний, а также на обратимость гипометилирования МАОА как потенциального эпигенетического коррелята реакции на КПТ.
5-HTTLPR, HTR3A и ARG1
Полиморфный участок, связанный с геном транспортера серотонина 5-гидрокситриптамина (5-HTTLPR), представляет собой переменное число тандемных повторов (VNTR), расположенных в промоторной области гена SLC6A4, кодирующего 5-НТТ. Варианты экспрессии SLC6A4 связаны с различными нервно-психическими заболеваниями.
HTR3A кодирует субъединицу рецепторов серотонина 3 (5-HT3s), рецепторов, управляемых лигандами, связанных с обучением, памятью и эмоциями.
ARG1 кодирует фермент аргиназу 1, который преобразует аминокислоту аргинин в орнитин и мочевину. Он экспрессируется не только в периферических тканях, но и в головном мозге, регулируя таким образом различные нейрональные процессы.
Schiele et al., 2021 [9] провели мета-анализ терапевтико-генетических вклада гена 5-HTTLPR в реакцию на КПТ. После исследования гена 5-HTTLPR у пациентов с первичными тревожными расстройствами был сделан вывод, что на сегодняшний день нет доказательств того, что этот ген играет роль в реакции на КПТ.
Moser et al., 2022 [10] исследовали метилирование ДНК и типы иммунных клеток у пациентов с ПР во время КПТ и экспозиций, чтобы определить возможные биомаркеры успеха лечения. Было обнаружено, что специфическая последовательность гена cg01586609, расположенная на островке CpG и относящаяся к серотониновому рецептору 3a (HTR3A), по-разному метилируется при воздействии тревоги у людей, испытывающих и не испытывающих тревожность, а cg01699630, относящийся к ARG1, претерпел долговременные изменения в метилировании во время терапии. В целом, результаты подтвердили связь между длительной КПТ и изменениями в метилировании и экспрессии серотонинового рецептора 3a в тревожной ситуации, и это, возможно, является маркером успеха лечения.
В обзоре Uher, 2011 [11] высказано предположение, что различные генетические полиморфизмы могут влиять на реакцию на психотерапию при депрессивных расстройствах. Такие эпигенетические механизмы как метилирование ДНК, могут быть опосредованы воздействием окружающей среды в раннем возрасте, включая жестокое обращение в детстве, а также фармакологическими и психологическими методами лечения. Между тем, исследования, проведенные на животных моделях, показали, что воздействие стрессоров окружающей среды может зависеть от эпигенетики.
Обсессивно-компульсивное расстройство
Три гена вовлечены в эпигенетические изменения при психотерапии ОКР: MAOA, OXTR и SLC6A4.
МАОА
Schiele et al., 2020 [12] обследовали 12 женщин с нелеченным ОКР и 14 здоровых женщин контрольной группы, на предмет метилирования промотора MAOA на начальном этапе и после 8-10 недель полустандартизированной КПТ, специфичной для ОКР. Было обнаружено, что метилирование в участке MAOA коррелирует с уменьшением симптомов и тяжести ОКР.
OXTR
Рецептор окситоцина (OXTR) – ген, связанный с индивидуальными различиями в социальных и эмоциональных способностях, а также с генезом психопатологии. Его действия являются как прямыми, так и опосредованными окружающей средой, что делает возможным эпигенетические модификации, индуцируемые психотерапией.
В исследовании, проведенном на 113 стационарных пациентах с ОКР и 113 здоровых людях контрольной группы, которые прошли КПТ, связанную с ОКР, были проанализированы уровни метилирования экзона III OXTR. Гиперметилирование OXTR было связано с ухудшением реакции на психотерапию при компульсивных состояниях, но не при навязчивых состояниях [13].
SLC6A4
Schiele et al. исследовали 112 пациентов с первичным ОКР, которые прошли специфическое для ОКР когнитивно-поведенческое лечение [14]. Были измерены уровни метилирования промотора SLC6A4 в исходном состоянии. Более слабый ответ на лечение был предсказан более низкими исходными уровнями метилирования промотора SLC6A4, что указывает на роль метилирования SLC6A4 как потенциального биомаркера в прогнозировании изменений при психотерапевтическом лечении.
Перевод: Филиппов Д. С.
Источник: Massoni L. Epigenetic and Mental Diseases: The Role of Psychotherapy. International Journal of Translational Medicine. 2024; 4(3):450-462
Ссылки:
[1] Perroud, N.; Salzmann, A.; Prada, P.; Nicastro, R.; Hoeppli, M.E.; Furrer, S.; Ardu, S.; Krejci, I.; Karege, F.; Malafosse, A. Response to psychotherapy in borderline personality disorder and methylation status of the BDNF gene. Transl. Psychiatry 2013, 3, e207
[2] Knoblich, N.; Gundel, F.; Brückmann, C.; Becker-Sadzio, J.; Frischholz, C.; Nieratschker, V. DNA methylation of APBA3 and MCF2 in borderline personality disorder: Potential biomarkers for response to psychotherapy. Eur. Neuropsychopharmacol. 2018, 28, 252–263
[3] Vinkers, C.H.; Geuze, E.; van Rooij, S.J.H.; Kennis, M.; Schür, R.R.; Nispeling, D.M.; Smith, A.K.; Nievergelt, C.M.; Uddin, M.; Rutten, B.P.F.; et al. Successful treatment of post-traumatic stress disorder reverses DNA methylation marks. Mol. Psychiatry 2021, 26, 1264–1271
[4] Yehuda, R.; Daskalakis, N.P.; Desarnaud, F.; Makotkine, I.; Lehrner, A.L.; Koch, E.; Flory, J.D.; Buxbaum, J.D.; Meaney, M.J.; Bierer, L.M. Epigenetic Biomarkers as Predictors and Correlates of Symptom Improvement Following Psychotherapy in Combat Veterans with PTSD. Front. Psychiatry 2013, 4, 118
[5] Xulu, K.R.; Womersley, J.S.; Sommer, J.; Hinsberger, M.; Elbert, T.; Weierstall, R.; Kaminer, D.; Malan-Müller, S.; Seedat, S.; Hemmings, S.M.J. DNA methylation and psychotherapy response in trauma-exposed men with appetitive aggression. Psychiatry Res. 2021, 295, 113608.
[6] Roberts, S.; Keers, R.; Lester, K.J.; Coleman, J.R.; Breen, G.; Arendt, K.; Blatter-Meunier, J.; Cooper, P.; Creswell, C.; Fjermestad, K.; et al. Hpa axis related genes and response to psychological therapies: Genetics and epigenetics. Depress. Anxiety 2015, 32, 861–870.
[7] Ziegler, C.; Richter, J.; Mahr, M.; Gajewska, A.; Schiele, M.A.; Gehrmann, A.; Schmidt, B.; Lesch, K.P.; Lang, T.; Helbig-Lang, S.; et al. MAOA gene hypomethylation in panic disorder-reversibility of an epigenetic risk pattern by psychotherapy. Transl. Psychiatry 2016, 6, e773
[8] Ziegler, C.; Richter, J.; Mahr, M.; Gajewska, A.; Schiele, M.A.; Gehrmann, A.; Schmidt, B.; Lesch, K.P.; Lang, T.; Helbig-Lang, S.; et al. MAOA gene hypomethylation in panic disorder-reversibility of an epigenetic risk pattern by psychotherapy. Transl. Psychiatry 2016, 6, e773
[9] Schiele, M.A.; Reif, A.; Lin, J.; Alpers, G.W.; Andersson, E.; Andersson, G.; Arolt, V.; Bergström, J.; Carlbring, P.; Eley, T.C.; et al. Therapygenetic effects of 5-HTTLPR on cognitive-behavioral therapy in anxiety disorders: A meta-analysis. Eur. Neuropsychopharmacol. 2021, 44, 105–120
[10] Moser, S.; Martins, J.; Czamara, D.; Lange, J.; Müller-Myhsok, B.; Erhardt, A. DNA-methylation dynamics across short-term, exposure-containing CBT in patients with panic disorder. Transl. Psychiatry 2022, 12, 46
[11] Uher, R. Genes, environment, and individual differences in responding to treatment for depression. Harv. Rev. Psychiatry 2011, 19, 109–124
[12] Schiele, M.A.; Thiel, C.; Deckert, J.; Zaudig, M.; Berberich, G.; Domschke, K. Monoamine Oxidase A Hypomethylation in Obsessive-Compulsive Disorder: Reversibility By Successful Psychotherapy? Int. J. Neuropsychopharmacol. 2020, 23, 319–323
[13] Schiele, M.A.; Thiel, C.; Kollert, L.; Fürst, L.; Putschin, L.; Kehle, R.; Hauke, W.; Mahr, M.; Reinhold, E.; Gottschalk, M.G.; et al. Oxytocin Receptor Gene DNA Methylation: A Biomarker of Treatment Response in Obsessive-Compulsive Disorder? Psychother. Psychosom. 2021, 90, 57–63
[14] Schiele, M.A.; Thiel, C.; Weidner, M.; Endres, D.; Zaudig, M.; Berberich, G.; Domschke, K. Serotonin transporter gene promoter hypomethylation in obsessive-compulsive disorder—Predictor of impaired response to exposure treatment? J. Psychiatr. Res. 2021, 132, 18–22
