На пути поиска эффективных средств от депрессии были перепробованы многие методы и вещества — от опиатов и до маляриотерапии нобелевского лауреата по медицине Юлиуса Вагнер-Яурегга [1]. Но настоящая борьба началась только с 1950-х годов. В 1952 году был изобретён ипрониазид. Вообще-то он предназначался для борьбы с туберкулёзом, но побочный эффект в виде улучшения настроения больных депрессией заставил взглянуть на препарат по-новому.
От чего должны лечить антидепрессанты. Теории возникновения депрессий
Сейчас существует несколько биологических теорий возникновения депрессий.
Наиболее распространёнными до недавнего времени были те, которые связывали появление депрессии и недостаток производства нейромедиаторов-моноаминов в мозге человека: серотонина, норэпинефрина, дофамина. Самой популярной была серотониновая гипотеза. Она утверждала следующее: у больных депрессией нарушено производство серотонина, если это исправить — это позволит побороть депрессию и многообразные тревожные расстройства (которых у человека не просто много, а очень много).
Однако наука на месте не стояла, учёные всё дальше и глубже лезли в человеческий мозг и всё больше узнавали о биологической подоплёке человеческих эмоций. А чем больше узнавали, тем больше вопросов возникало к «моноаминовой теории» [2].
Например, препараты, блокирующие серотониновые рецепторы, могут относиться к совершенно различным классам и оказывать разнообразное воздействие на человеческий организм: блокатор 5НТ2- и 5НТ3-рецепторов миртазапин является антидепрессантом, блокатор 5НТ2 кветиапин — антипсихотик. С другой стороны, агонисты блокаторов — условные депрессанты — таковыми не являются. Те же LSD, мескалин или псилоцибин не являются веществами, вызывающими депрессивное состояние. К тому же выяснилось, что такое вещество как глутамат играет большую роль не только как нейротрансмиттер, но также и существенную роль при развитии и функционировании мозга вообще [3] Появились теории, объясняющие его роль в формировании человеческих эмоций, процессов обучения и старения мозга [4].
А потом вспомнили, что у мозга есть такая вещь как «нейропластичность». Теория, согласно которой за формирование эмоционального фона человека ответственен не какой-то отдельный нейромедиатор, а результат совместной деятельности различных отделов мозга, быстро стала набирать популярность [5]. Её основное отличие от предшествующих теорий — падение или повышение концентрации серотонина (или любого другого моноамина) в синаптической щели (имеется в виду щель между двумя нервными клетками) само по себе не приводит к формированию настроения, а значит и не может быть ответственно за улучшение/ухудшение настроения. Больше внимания стали уделять факторам истончения серого вещества при депрессии, сокращению ветвления нервных клеток и другим, например, отвечающим за рост нейронов и связей между ними. [6]
Типы антидепрессантов
Хотя развитие науки оказывает непосредственное действие на разработку антидепрессантов, многие, из выпускающихся в настоящий момент, были разработаны ещё в то время, когда ни о какой «нейропластичности» речь просто не шла.
1. Первые в своём роде
Первыми массовыми «настоящими» синтетическими антидепрессантами, разработанными фармацевтическими компаниями, были трициклические препараты — имипрамин (впервые синтезирован в 1948 году, массово начал применяться с 1960-х годов) и др. Название они получили из-за структуры молекулы — у них три кольца в молекуле, хотя их структура и присоединённые радикалы отличаются.
Действие трициклических антидепрессантов основано на блокировании обратного захвата нейромедиаторов (в основном это норадреналин и серотонин) пресинаптической мембраной. В результате повышается их концентрация и, как следствие, должно улучшаться настроение.
Особенно активно препараты данной группы применялись для лечения тяжёлых депрессий. Однако сопровождающие лечение тяжёлые же побочные эффекты — от увеличенного риска схлопотать инфаркт до провоцирования эпилептических припадков, серьёзных неврологических расстройств, параноидных состояний, общего ухудшения когнитивных функций и состояния организма — вместе с разработкой менее токсичных и сильнодействующих препаратов, фактически вывели эти препараты из мейнстрима на обочину. Например, в США и ЕС они больше не используются как основные антидепрессанты при лечении тяжёлых депрессивных состояний.
Хотя из-за своей небольшой цены кое-где они могут до сих пор активно применяться.
В России препараты этого типа всё ещё находят применение. Это, например, лекарства на базе амитриптилина (коммерческие названия — Амитриптилин Никомед) или кломипрамина (коммерческое название — Анафранил).
2. Мощь и токсичность первых ингибиторов
В 1952 году был изобретён антидепрессант ипрониазид — ингибитор моноаминоксидазы (МАО), который также относится к антидепрессантам первого поколения (вместе с трициклическими).
Действие антидепрессантов этого типа основано на ингибировании МАО, которая содержится в нервных окончаниях, и препятствовании тем самым разрушению ею моноаминов — серотонина, дофамина, триптаминов, норадреналина и других. Таким образом, препараты способствует повышению концентрации моноаминов в синаптической щели.
Проблема почти всех антидепрессантов — токсичность и многообразные побочные эффекты. Особенно у неселективных ингибиторов, которые действуют одновременно на МАО-А и МАО-Б. Ипрониазид, из-за побочных эффектов и высокой токсичности практически перестал использоваться как ИМАО.
Помимо того, проблемой является необходимость соблюдения специфической тираминовой диеты. Особенно жёстко её стоит придерживаться в случае приёма неселективных необратимых ИМАО. Дело в том, что одновременный приём ИМАО и продуктов, «богатых тирамином», может привести к «тираминовому синдрому» — быстрому развитию гипертонического криза. При диете стоит избегать употреблять такие продукты как сыры, молоко, копчёности (включая рыбу), бобовые, вино, водка, пиво и продукты, содержащие пивные дрожжи, а также пряности и печенье.
Но и это не последние сложности. ИМАО плохо сочетаются с рядом лекарственных средств из-за подавления ряда ферментов печени, а это и обезболивающие, и препараты против кашля и простуды, и антиастматические, и антигистаминные и другие. [7]
В тоже время современные ИМАО — моклобемид, пиразидол, инказан, бефол, селегилин — не требуют соблюдения диеты (впрочем, перебарщивать с пищей, содержащей тирамины, не рекомендуется), у них меньше побочных эффектов, переносятся они лучше, а применение у них — шире. Однако, до самых массовых антидепрессантов — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) им всё же далеко.
3. Антидепрессанты захватывают массы
Вот мы и дошли до самых массовых на данный момент в мире антидепрессантов — СИОЗС. Их относят ко второму поколению, а самым известным из них является, без сомнения «Прозак» (флуоксетин) компании Eli Lilly.
Действие препаратов этого типа (СИОЗС) основано, как уже ясно из названия, на ингибировании обратного захвата серотонина, которое приводит к увеличению его концентрации в синаптической щели, со всеми вытекающими.
По мере изучения действия препаратов типа СИОЗС выяснилось, что у них есть побочные, так называемые вторичные фармакологические качества. Они влияют на захват норадреналина и дофамина, стимулируют серотониновые рецепторы типа 5-HT2С и т. д. Причём каждый из СИОЗС обладает своими особыми вторичными фармакологическими качествами.
Среди популярных препаратов этой группы: флуоксетин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин и другие. На рынке они присутствуют под коммерческими (торговыми) названиями — сертралин более известен под именем «Золофт», флуоксетин — «Прозак», а эсциталопрам — «Ципралекс».
В отличие от антидепрессантов первого поколения, СИОЗС относительно неплохо переносятся, у них меньше побочных эффектов, при том, что по воздействию они вполне сопоставимы с препаратами предыдущего поколения.
4. Дальнейшее развитие и новые типы селективных ингибиторов обратного захвата
Дальнейшее развитие препаратов, основанных на ингибировании нескольких нейромедиаторов (или отличных от серотонина), привело к созданию современных антидепрессантов. К таким относятся селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН), серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), норадреналина и дофамина (СИОЗНиД).
Смысл действия схож с СИОЗС — увеличение концентрации нейромедиатора (-ов) в синаптической щели. Но препараты легче переносятся и показывают лучшие результаты при лечении депрессий, включая тяжёлые. Например, ряд исследований показали, что атомоксетин и ребоксетин (СИОЗН) эффективней препаратов СИОЗС при лечении тяжёлых депрессий. А препараты группы СИОЗСиН по эффективности сходны с трициклическими, при этом легко переносимы и не такие токсичные, как последние. Наиболее известные из этой группы — венлафаксин, дулоксетин, милнаципран.
Если сравнивать между собой группы СИОЗСиН и СИОЗС, то, по ряду исследований, у первых более выражены побочные эффекты: проблемы с сердечно-сосудистой системой, с желудочно-кишечным трактом, с нервной системой. Приём венлафаксина и милнаципрана влияет на мочеполовую систему — например, проблемы с либидо и эякуляцией. [8]
К группе СИОЗНиД относится бупропион, который активно применяется в лечении апатических депрессий и расстройств. Связано это с особенностями препарата, который одно время рассматривался рядом специалистов не как антидепрессант, а как психостимулятор.
5. Упор на специфичность действия новых средств
Помимо этих типов антидепрессантов, есть и специфические (миртазапин, миансерин), которые, увеличивая концентрацию норадреналина и серотонина, блокируют α2-адренорецепторы. Одновременно, они блокируют серотониновые рецепторы типа 5-HT2 и 5-HT3, тем самым резко снижая побочные эффекты, за которые те ответственны, как то: сексуальные расстройства, тошноту, рвоту, бессонницу и др.
Другие же препараты, такие как тразодон, подавляют обратный захват и блокируют серотониновые рецепторы 5-HT2. Как и в предыдущем случае, это ведёт к снижению проявления побочных эффектов от применения препарата — сексуальных расстройства, тревоги, бессонницы и других.
Некоторые антидепрессанты вообще не воздействуют на моноамины, в смысле ингибирования обратного захвата. Препарат агомелатин блокирует серотониновые рецепторы типа 5-HT2C и стимулирует мелатониновые (MT1 и MT2). Блокировка серотониновых рецепторов приводит к высвобождению дофамина и норадреналина, а стимуляция мелатониновых восстанавливает функцию сна, часто нарушенную при депрессии, и устраняет бессонницу. Так как препарат не влияет на другие серотониновые рецепторы, не стимулирует захват нейромедиаторов, он фактически лишён побочных действий большинства антидепрессантов. Но некоторые всё же есть: головокружения, головная боль, тошнота.
Проблемы антидепрессантов и попытки найти их решения
Серьёзная научная проблема, касающаяся современных антидепрессантов, о которой в последнее время всё чаще говорят — эффективность их воздействия и многообразные побочные эффекты.
Ряд анализов исследований антидепрессантов выявил, что, если учитывать все имеющиеся данные, включая неопубликованные, эффективность многих препаратов можно поставить под сомнение: в некоторых случаях результат их применения не лучше, чем полученный в контрольной группе, получавшей плацебо [9]. Некоторые исследования утверждают, что антидепрессанты типа СИОЗС могут увеличить риск суицида у подростков [10].
По мере исследования депрессии и способов её лечения стало выясняться, что при слабых или средних её формах самые обычные физические упражнения были способны улучшить состояния заболевших, пусть и краткосрочно. Переоценивать их не стоит, физические упражнения оказывают в лучшем случае умеренный эффект [11]. Кроме того, страдающего депрессией не так просто побудить делать упражнения.
Поиск и изобретение новых антидепрессантов подогревается не только новыми данными, например, обнаруженным влиянием интерлейкинов (или цитокинов), образовывающихся при воспалительном процессе, на протекании депрессии [12], но и снижение показателя эффективности антидепрессантов при масштабных исследованиях. Так, масштабное исследование STAR*D, в котором изучались преимущественно новейшие препараты — бупропион, циталопрам, миртазапин, сертралин и другие — выявило практически полное отсутствие разницы эффективности лечения депрессии между ними [13]. А последующие показали, что 30—50% пациентов, принимавших антидепрессанты, последние практически никак не помогали в лечении [14]. За время курса приёма антидепрессанта снижалась его эффективность [15]. В целом же, согласно клиническим исследованиям, примерно треть принимающих антидепрессанты достигали полной ремиссии, трети — они помогали, при том, что постоянно оставалась вероятность рецидива, а оставшейся трети — нет [16].
В экспериментальной практике лечения депрессии и депрессивных состояний, например, в США, в последние годы стали активно использовать такие психостимуляторы, как кетамин и его производные — одни из самых распространённых наркотиков в ЮВА [17]. А при разработке новых лекарств уже экспериментируют с псилоцибином (галлюциноген) [18]. Наверное, можно осторожно сказать, что психофармакология, сделав круг, вернулась к «основам» и опять хочет попытаться лечить депрессию наркотическими средствами и их производными. Впрочем, это в США, а не в России, и пока только экспериментально.
Заключение
Несмотря на активный поиск эффективного и универсального лекарства от депрессии, его пока что нет, и есть определённые сомнения, что оно будет создано. Особенно учитывая всё чаще обсуждаемый последнее время факт: под термином «депрессия» скрываются разные расстройства различной этиологии. Тем не менее, даже имеющиеся препараты, сочетаемые, возможно, с физической нагрузкой, способны улучшить качество жизни пациента и привести — в большинстве случаев — к ремиссии.
https://22century.ru/
https://22century.ru/
