Известно, что самоубийства являются одним из главных вызовов для современного здравоохранения. Более 800000 людей погибают в результате суицида каждый год, и примерно в 20 раз большее число людей совершает суицидальные попытки. Суицидальный риск представляет из себя очень сложную систему, включающую в себя как биологические, так и психосоциальные и культуральные факторы. Тем не менее, несмотря на колоссальную общественную и экономическую важность проблемы суицидов, биологический субстрат суицидального поведения все еще не определен.
На сегодняшний день, на основании результатов GWAS-исследований (Genome-Wide Association Study, полногеномный поиск ассоциаций) не удалось обнаружить выраженные ассоциации полиморфизмов каких-то определенных генов с СП. Из этого можно сделать вывод, что суицидальный риск крайне полигенный по своей природе и что генетические вариации объясняют лишь малую часть наблюдаемых фенотипических вариантов. Известно, что на суицидальный риск влияют влияют такие «небиологические» факторы, как окружение, образ жизни, степень развития психологических механизмов совладания со стрессом (копинг-механизмов). Однако благодаря последним достижениям молекулярной биологии нам теперь известно, что в нашем организме имеется некая нить, связывающая условно «биологические» (генетические) и «небиологические» (психосоциальные, средовые) факторы. Этой нитью являются эпигенетические процессы, позволяющие изменять экспрессию определенных генов в определенных клетках и тканях нашего организма в ответ на изменения факторов внешней среды. В настоящее время опубликовано достаточно большое количество исследований, посвященных роли метилирования ДНК и других эпигенетических процессов в развитии различных психических заболеваний и состояний, в том числе, и в возникновении суицидального поведения. Но, к сожалению, основным ограничением исследований, посвященных метилированию ДНК в тканях головного мозга суицидентов, являются довольно маленькие выборки в силу труднодоступности необходимых биологических образцов. Кроме того, большая часть подобных исследований фокусировалась на конкретных генах-кандидатах, и лишь небольшое число работы было посвящено изменениям метилирования ДНК на уровне целого генома. Чтобы обойти эти ограничения и получить достоверные результаты Policicchio et al. провели мета-анализ полногеномных исследований метилирования ДНК в тканях головного мозга совершивших суицид.
Авторы сконцентрировались на двух областях головного мозга – префронтальной коре (prefrontal cortex, PFC) и мозжечке (cerebellum, CER) в силу имеющихся данных о вовлеченности данных областей в процессы формирования суицидального поведения. В качестве группы сравнения во включенных в анализ исследованиях были выбраны погибшие внезапной смертью лица без задокументированной истории наличия того или иного психического заболевания или суицидального поведения. Для каждой из двух областей мозга был проведен отдельный мета-анализ. Всего, таким образом, в мета-анализ по PFC вошло 4 когорты пациентов (n=211), по CER – 3 когорты (n=114). Кроме того, во второй части работы Policicchio et al. сравнивали эпигенетические изменения также между суицидентами (n=80) и лицами, страдавшими при жизни психическими расстройствами (шизофрения, депрессия и биполярное расстройство), но не имевшими задокументированных свидетельств выраженного СП (n=50).
Для начала авторы исследовали точечные различия в метилировании каждого CpG-сайта (CpG-сайтом называют участок последовательности ДНК, где за цитозином идет гуанин; именно по данным участкам и метилируется ДНК), то есть, определяли DMP (differnetialy methylated positions). Авторы обнаружили в PFC значимый DMP, расположенный в интронной части гена ELAVL4, который у суицидентов метилируется значительно меньше, чем в группе контроля (p=3,30E-08). Ген ELAVL4 играет значимую роль в процессах трансляции и стабилизации мРНК, особенно в клетках головного мозга, являясь, таким образом, негативным регулятором пролиферации, дифференцировки и активности стволовых нервных клеток. Известна также связь изменений активности этого гена с болезнью Альцгеймера, шизофренией и аутизмом.
При исследовании мозжечка авторы обнаружили 6 значимых DMP. Наиболее значимым (p=3,06E-11) оказалось различие в метилировании участка экзона 1 гена PUS3. Данный ген кодирует фермент, ответственный за посттранскрипционную обработку тРНК, а также ассоциирован с задержкой умственного развития и другими нарушениями развития нервной системы. Другие DMP также находились в непосредственной близости с генами, ассоциированными с различными психиатрическими фенотипами, к примеру, с геном ZIC1, играющим важную роль в развитии мозжечка, или с геном RASD2, модулирующим дофаминергическую нейротрансмиссию. Кроме того, один из DMP оказался расположен в 5’-НТО (5’-нетранслируемая область – участок ДНК, соответствующий одноименному участку мРНК, расположенному перед кодирующей областью и ответственному за регуляцию процессов трансляции) гена IRF2 (регуляторный фактор интерферона 2). Этот участок ответственен за регуляцию экспрессии генов, вовлеченных в процессы воспаления и иммунного ответа в головном мозге. Эта находка является еще одним подтверждением роли иммунологических процессов в развитии психической патологии и суицидального поведения в частности.
С учетом того, что в одном гене может находиться несколько расположенных рядом СpG-сайтов, показатели метилирования которых часто коррелируют, авторы провели также региональный анализ изменений, выявляя тем самым изменения не по отдельным «точкам» – DMP, а по целым участкам ДНК – DMR (differentially methylated region). При помощи данного метода авторы обнаружили 3 и 8 DMR в PFC и в мозжечке соответственно. Наиболее достоверным DMR в PFC оказался участок интрона 1 гена WRB, все 5 CpG-участков которого были гипометилированы у суицидентов по сравнению с группой контроля. Последние исследования предполагают роль кодируемого этим геном белка Wrb в фоторецепторной синаптической передаче у модельных рыбок данио-рерио (zebrafish). Кроме того, в мышиных моделях когнитивных нарушений при синдроме Дауна экспрессия этого гена была изменена. Все это свидетельствует о роли гена WRB в развитии и функционировании ЦНС. Другой достоверный DMR был обнаружен возле промоторного участка гена PSORS1C3. Хотя роль этого гена не до конца ясна, предполагается, что он регулирует экспрессию близлежащих генов, связанных с иммунитетом, а также является возможным геном, ассоциированным с риском развития псориаза. Чтобы дополнительно исследовать роль этого DMR, авторы дополнительно исследовали экспрессию PSORS1C3, а также близлежащего гена POU5F1. Авторы не обнаружили значимых изменений в экспрессии этих генов у суицидентов по сравнению с группой контроля. Ученые предполагают, что, по всей вероятности, изменению экспрессии подверглись иные гены, либо затронули ранее неизвестные альтернативные сплайсинговые варианты мРНК соответствующих генов. Наконец, третий DMR был обнаружен в промоторном регионе гена LGALS1, расположенного на 22-ой хромосоме и играющего роль в регулировании иммунных процессов. Примечательно, что изменения метилирования этого участка ДНК ассоциированы с развитием шизофрении.
В мозжечке наиболее значимым DMR оказался участок интронной последовательности гена CERC2. Все 4 CpG данного региона гиперметилированы у суицидентов по сравнению с группой контроля. Этот ген вовлечен в регулирование экспрессии циклина Е (одного из ключевых ферментов, участвующих в регуляции клеточного цикла) в пролифирирующих клетках. Интересно, что ранее в литературе не встречались указания на ассоциацию экспрессии этого гена с суицидальным поведением. Другим интересным DMR оказался участок экзона 10 гена SLC44A4, раннее исследовавшийся в контексте связи особенностей главного комплекса гистосовместимости и риска развития шизофрении. Другой DMR был обнаружен в экзоне 3 гена WWTR1, транскрипционного коактиватора, ассоциированного, в том числе, и с поддержанием жизнеспособности нейронов. Более того, в одном из GWAS, посвященных психическому и моторному развитию младенцев, была показана связь между миссенс-вариантом этого гена и когнитивным дефицитом. Примечательно, что еще один DMR оказался расположен в гене MED13L, ассоциированного с задержкой интеллектуального развития и, следовательно, также играющего важную роль в развитии нервной системы.
Чтобы проверить, являются ли обнаруженные изменения специфическими именно для завершенного суицида, либо является следствием имеющихся аффективных и психотических расстройств, авторы провели дополнительное сравнение особенностей метилирования ДНК в мозжечке у суицидентов и у лиц с психиатрическими диагнозами, погибших без предшествующего суицидального поведения. Авторами было обнаружено, что выявленные DMP, по большей части, специфичны именно для суицида самого по себе и не связаны с коморбидными психическими заболеваниями. К сожалению, из-за ограничений выборки, авторам не удалось провести подобный анализ для PFC.
Стоит отметить, что Policicchio et al. были получены убедительные доказательства специфических для суицидального поведения особенностей метилирования ДНК, ассоциированных, главным образом, с генами, регулирующими развитие центральной нервной системы и имунный ответ в тканях головного мозга. Таким образом, данное исследование можно рассматривать как первый шаг к определению специфических эпигенетических биомаркеров такого комплексного явления, как суицидальное поведение, вне его связи с определенными психическими заболеваниями.
Автор перевода: Кибитов А.А.
Источник: Policicchio, S., Washer, S., Viana, J. et al. Genome-wide DNA methylation meta-analysis in the brains of suicide completers. Transl Psychiatry 10, 69 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0752-7
http://psyandneuro.ru
