Авторы: А.Е. Конорева, С.Н. Мосолов, Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского Минздрава РФ. Москва, РоссияИсточник: Современная терапия психических расстройств. – 2017. – № 4. – С. 11–18
Признаки различных когнитивных изменений в течение биполярного аффективного расстройства (БАР) были описаны еще Э. Крепелиным в конце ХIХ века. Согласно последним данным, нарушения скорости обработки данных, функций внимания, памяти, долгосрочной памяти и исполнительных функций обнаружены во всех фазах, включая как острые эпизоды мании или депрессии, так и периоды эутимии (нормы — прим.ред.), хотя и в более мягкой форме [3]. Вопрос существования нейрокогнитивных изменений при БАР в течение длительного времени был дискуссионным, спорными оставались и причины когнитивного дефицита: выдвигались предположения о негативном воздействии медикаментозного лечения, влиянии алкоголя, психоактивных веществ либо допускалась вероятность временных функциональных изменений. Также остается неясным, являются ли когнитивные нарушения следствием структурных дегенеративных изменений головного мозга, нейроонтогенетическими особенностями или же они вторичны по отношению к фазным изменениям настроения [4].
Последние исследования подтверждают, что когнитивный дефицит не является вторичным по отношению к аффективному состоянию или лекарственной терапии, а представляет его сущность, будучи стойким компонентом болезни [5]. В большинстве работ выявляется наличие когнитивных нарушений у пациентов БАР в стадии ремиссии. Известно, что 84 % больных шизофренией, 58,3 % пациентов, имеющих психотический уровень униполярной депрессии, и 57,7 % пациентов с психотическим уровнем БАР обнаруживают выраженные изменения как минимум в двух когнитивных областях касающихся прежде всего способности к анализу и оценке ситуации [7]. Серия исследований подтверждает, что около 40 % больных БАР имеют нарушения в одной когнитивной сфере, у 30 % он затрагивает как минимум две когнитивные области, в 22 % случаев дефицит очевиден в трех и более областях [8]. Следует заметить, что снижение когнитивного функционирования достаточно устойчиво и сравнительно независимо от аффективных колебаний [9]. Большинство исследований, посвященных когнитивной дисфункции при БАР в различных фазах заболевания, в том числе и в состоянии ремиссии, подтверждают наличие отчетливых отклонений от нормы основных когнитивных процессов на протяжении всех фаз с выраженным ухудшением в периоды острых состояний [3, 5]. Когнитивные тесты у больных БАР, находящихся в маниакальном, смешанном и депрессивном состояниях, продемонстрировали, что пациенты выполняли задания хуже, чем здоровые испытуемые, и это было особенно заметно по параметрам вербальной памяти и исполнительных функций [10]. Серия нейропсихологических исследований была посвящена сравнительному изучению когнитивных нарушений во время депрессивных фаз БАР и рекуррентного депрессивного расстройства (РДР), где были подтверждены схожие параметры дефицита внимания, памяти и исполнительных функций [11]. При этом пол, возраст, образование, фаза болезни, выраженность аффективной симптоматики и получаемые лекарственные препараты являлись значимыми искажающими факторами. Стоит также учесть, что на выполнение тестов оказывает влияние более чем один когнитивный процесс. Таким образом, когнитивный дефицит при БАР служит важным аспектом психосоциального функционирования, а возможность восстановления когнитивных функций является важной терапевтической задачей [5]. Учитывая противоречивые данные, имеющиеся в современной литературе, можно говорить о необходимости систематизации накопившейся информации с учетом изучения различных сфер когнитивных нарушений у больных БАР в разные периоды заболевания.
Оценка общих интеллектуальных функций
Наиболее полным, надежным и популярным тестом на оценку общих интеллектуальных функций является тест Векслера в его оригинальной или сокращенной версии (WAIS и WAIS-R) [12, 13]. По меньшей мере в четырех исследованиях по критериям WAIS сравнивались больные БАР в эутимии c группами контроля. Примером может служить исследование Coffmanetal. (1990), в котором изучались пациенты в ремиссии, перенесшие в анамнезе психотические эпизоды [14]. Согласно этому исследованию статистической разницы в параметрах IQ между пациентами и здоровыми испытуемыми обнаружено не было. Другие исследования также подтвердили достаточно высокий уровень IQ у больных БАР в ремиссии, хотя в целом они набирали меньше баллов по большинству шкал [15]. В нескольких исследованиях использовали шкалу Векслера (WAIS) для сравнения общих интеллектуальных функций больных БАР и пациентов других диагностических групп [16]. Согласно исследованию Morice (1990), больные БАР в ремиссии и обострении в целом справлялись с тестовыми заданиями лучше, чем больные шизофренией [17]. Однако одно из исследований, посвященное сравнению больных в остром маниакальном состоянии и больных с обострением шизофрении, не продемонстрировало существенной разницы в результатах выполнения тестовых заданий [18]. Неоднократно проводились сравнительные исследования по оценке общих интеллектуальных функций в депрессивном состоянии у пациентов с БАР и РДР, где также не было отмечено существенных различий [19–21]. Наконец, в нескольких работах использовали Национальный тест на чтение для взрослых (NАRТ (National Adult Reading Test)) для оценки преморбидного уровня интеллекта у больных БАР. В исследованиях Rubinsztein et al. (2000) не было найдено значимых различий между пациентами в состоянии эутимии и здоровыми испытуемыми [22]. Другие исследования получили схожие результаты, согласно которым больные БАР продемонстрировали достаточно высокий уровень выполнения тестовых заданий [23, 24].
Оценка уровня внимания
Понятие внимания характеризуется рядом свойств, которые взаимодействуют и являются предпосылкой друг для друга. Эти свойства подразумевают способность удерживать ограниченное количество психических объектов в сознании в течение определенного времени (работа оперативной памяти), бдительность (способность идентифицировать конкретную цель среди нескольких стимулов) и возможность быстро переключать внимание. Несмотря на то, что большинство нейропсихологических тестов в той или иной степени оценивают уровень внимания, существуют несколько шкал, предназначенных непосредственно для его оценки. К таким шкалам, например, относится тест непрерывной производительности (CPT), который в первую очередь позволяет оценивать произвольное внимание [23]. Часто применяют тест Струпа (SCWT) и ассоциативный тест (Word Association Test) для оценки переключаемости внимания и способности быстро реагировать на изменение условий [25, 26]. Согласно исследованиям Addington (1997) и Docherty et al. (1996), больные БАР в состоянии ремиссии справлялись с нейропсихологическими тестами на произвольное внимание лучше, чем больные шизофренией в период ремиссии [27, 28]. Однако при сравнении той же группы пациентов БАР со здоровыми испытуемыми показатели были ниже, хотя и не достигли статистической значимости [27, 28]. Два других исследования продемонстрировали схожие результаты, в которых подтверждалось ухудшение параметров внимания у больных БАР в эутимном периоде по сравнению с пациентами группы контроля [29, 30]. В то же время в исследовании McGrathetal.(1997) были получены противоречащие данные, в соответствии с которыми больные БАР в ремиссии и здоровые испытуемые имели схожие показатели [31]. Сравнительное изучение больных БАР в стадии обострения обнаружило существенное ухудшение параметров произвольного внимания. Например, больные в маниакальном состоянии продемонстрировали схожий уровень показателей при тестировании непрерывной производительности и в тесте Струпа, как и больные шизофренией [32]. Такие же результаты были отмечены при сравнении больных шизофренией и БАР в период ремиссии: по данным теста Струпа и ассоциативного теста группа аффективных пациентов имела отчетливое преимущество [33]. При этом сравнение больных БАР в депрессивной фазе и пациентов группы контроля продемонстрировало, что ответы на тестовые задания характеризовались большим количеством ошибок [34]. Больные БАР в депрессивной фазе обнаружили также более выраженный уровень когнитивного снижения, чем больные РДР [34].
Оценка уровня обучения и памяти
Обучение и память включают целый ряд процессов, в том числе концентрацию внимания, кодирование информации и способность к распределению усилий. Для оценки функций памяти, как правило, используются Калифорнийский тест вербального научения (CVLT), тест Рея на слухоречевое заучивание (RAVLT) и Векслерская шкала памяти (WMS) [4, 35–38]. Большинство исследователей сходятся в том, что ухудшение памяти присутствует уже с ранних этапов болезни, наблюдается дефицит оперативной и, в частности, пространственной памяти. Несколько исследователей подчеркивают дефицит эксплицитной памяти, особенно семантической и эпизодической памяти, вербального научения, что характерно для БАР обоих типов [4, 24]. Вышеописанные нарушения обнаруживаются в разные периоды БАР, будь то обострение или ремиссия, а наличие психотической симптоматики существенно снижает производительность тестовых заданий. Пациенты на начальной стадии БАР демонстрируют более высокие результаты в параметрах немедленного и отсроченного свободного воспроизведения по сравнению с больными на более поздней стадии заболевания [39]. Другое клиническое исследование также представило данные групп больных БАР на начальной и поздней стадиях заболевания, сравнивая их с аналогичными периодами у больных шизофренией. Пациенты на начальных этапах демонстрировали более высокие результаты когнитивного тестирования [40]. Было также продемонстрировано, что показатели отсроченного свободного воспроизведения ниже у пациентов БАР по сравнению со здоровыми испытуемыми [15]. Обобщая проанализированные данные, можно заключить, что вне зависимости от фазы БАР наблюдается существенный дефицит в освоении новой информации. Несмотря на некоторые противоречия, можно предполагать,что снижение внимания и концентрации происходит вследствие нарушения акустического процессинга, приводя к ухудшению переработки информации и способности к обучению [41, 42].
Оценка высших исполнительных функций
Исполнительная система вовлечена в процесс планирования деятельности, принятия решений, оценки и изменения ошибочных суждений, решение технически сложных задач или ситуаций, требующих преодоления сформированных привычек и навыков. У пациентов с БАР логическое мышление следует рассматривать отдельно от остальных исполнительных функций, поскольку оно в большей мере опирается на вербальные и лингвистические навыки [5]. Для оценки высших исполнительных функций, как правило, применяют Висконсинский тест сортировки карточек (Wisconsin Card Sorting Test (WCST), тест словесных ассоциаций (Controlled Word Association Test (CWAT)) и ряд других тестов, направленных на формирование словесных ассоциаций [43]. Интересное исследование было проведено Rubinsztein et al. (2000). В нем сравнивались больные БАР в эутимном периоде и здоровые испытуемые [22]. По результатам этого исследования статистической разницы в выполнении тестовых задач не было обнаружено, однако у пациентов БАР время, затраченное на решение большинства заданий, оказалось значительно больше. Впоследствии еще несколько схожих исследований подтвердили, что при качественном исполнении тестовых заданий больным БАР требуется существенно больше времени, чем здоровым испытуемым [16, 44]. Что касается больных в маниакальной фазе, то их производительность также была заметно хуже в сравнении с группой здоровых добровольцев [14, 45]. В ряде исследований проводилось сравнение когнитивных функций больных БАР в ремиссии, больных шизофренией и здоровых испытуемых с использованием психологических тестов вербальной беглости и Бостонского теста наименований (BNT) [20, 28]. Качество исполнения тестовых заданий больными БАР оказалось ниже, чем в группе контроля, но при этом по числу правильных ответов превосходило группу больных шизофренией. При использовании батареи тестов Халстеда было обнаружено ухудшение показателей у пациентов БАР в депрессивной фазе по сравнению с больными РДР и участниками группы контроля [46]. Кроме того, в оценке когнитивных функций выявлялись роль и влияние возраста: пациенты БАР старше 40 лет допускали большее количество ошибок, чем более молодые пациенты с биполярной или униполярной депрессией [46]. Исследования, включающие пациентов БАР в маниакальной фазе и больных шизофренией, выявили больше персеверативных ошибок в Висконсинском тесте сортировки карточек, чем у здоровых испытуемых. При этом когнитивные нарушения были более очевидны у больных шизофренией, чем у пациентов БАР в маниакальной фазе [17, 47–49]. При повторном анализе по мере редукции маниакальной симптоматики было обнаружено достоверное улучшение показателей вербальной беглости у больных БАР по сравнению с больными шизофренией. Персеверативные ошибки встречались так же часто, как и прежде, что может характеризовать эти расстройства как стойкий компонент заболевания. Исследование McGrath et al. (1997), в котором оценивались высшие исполнительные функции у нескольких групп больных, в том числе и у больных БАР в маниакальной фазе, продемонстрировало схожие результаты [31].
Влияние лекарственной терапии на когнитивные функции у больных БАР
При лечении БАР преимущественно применяются нормотимические препараты, а также антипсихотические лекарственные средства и антидепрессанты [1, 2]. В периоды купирования острой симптоматики часто используются бензодиазепиновые анксиолитики. При этом действие препаратов является существенным искажающим фактором при оценке когнитивных функций у больных БАР в различных фазах. Доказано, что ряд препаратов (к примеру, бензотропин), антипсихотики первого поколения и бензодиазепины оказывают негативное влияние на процессы оперативной памяти и скорости обработки информации [50, 51]. Противоречивые данные существуют об эффекте солей лития. В части публикаций указывается на его нейропротективные свойства, в то время как в других работах подтверждается его нейротоксическое действие, особенно при длительном использовании, а также при назначении в комбинации с антипсихотиками [52, 53]. Несмотря на обнаруженные нейропротективные свойства солей лития с усилением синаптической пластичности, в настоящее время недостаточно данных о способности этих препаратов улучшать когнитивные функции. Напротив, кратковременные нейротоксические эффекты были отмечены как у здоровых добровольцев, так и у пациентов БАР в периоды эутимии на фоне приема этих препаратов и преимущественно были связаны с очерченным дефицитом кратковременной памяти, моторной функции, вербальной и ассоциативной беглости [51]. По данным мета-анализа Wingo A. и Harvey P. (2009), соли лития у больных с БАР в стадии ремиссии снижают способность к запоминанию информации, функции вербального научения и творческие способности, а на функции внимания, зрительной памяти и скорости обработки информации статистически значимого влияния не оказывают [54, 55]. В клинической практике это проявляется частыми жалобами пациентов на трудности в сосредоточении, медлительностью и снижением творческих способностей во время долговременного приема препаратов лития. Вышеописанная симптоматика отчасти была описана еще Arnold O. (1974) под названием феномена «автоматического существования» [56]. Подобные неблагоприятные когнитивные эффекты с большой вероятностью снижают комплаенс, однако их выраженность считается несущественной, чтобы ставить вопрос о прекращении терапии [53]. Большинство исследователей сходятся в том, что негативные когнитивные эффекты, которые встречаются при терапии препаратами лития, являются временными и редуцируются после прекращения приема препарата либо при переключении на другой нормотимик.
Вальпроаты и карбамазепин оказывают относительно слабое или кратковременное нейротоксическое действие, сказывающееся на функциях памяти и внимания, в то время как ламотриджин находится среди препаратов с наиболее щадящим воздействием на когнитивную сферу [57]. Большинство работ, посвященных воздействию антиконвульсантов на когнитивные функции, было проведено на выборке больных эпилепсией, тогда как подобных исследований у пациентов БАР в эутимном периоде не проводилось. В ретроспективном исследовании Khan et al. (2004) оценивался когнитивный профиль пациентов БАР I типа на фоне монотерапии ламотриджином на этапе редукции маниакальной и депрессивной симптоматики [58]. В ходе исследования было продемонстрировано улучшение показателей памяти, внимания, уровня суждений, времени ассоциативных реакций, вне зависимости от исходной фазы заболевания [58].
Что касается нейролептической терапии, то существуют исследования, подтверждающие негативное влияние антипсихотиков на способность удерживать внимание и скорость зрительно-моторного восприятия, а также доказывающие ухудшение параметров высших исполнительных функций, например вербального научения, опознающей памяти и семантической беглости [51, 54, 59, 60]. В тестах на вербальную беглость, например, HSCT, SWCT и COWA, терапия антипсихотиками была ассоциирована не с увеличением количества ошибок в тестовых заданиях, а с общим замедлением скорости выполнения заданий [61]. В исследовании CATIE оценивались когнитивные функции больных шизофренией в ремиссии на фоне длительного приема антипсихотиков первого и второго поколений (от 2 до 18 месяцев) [62]. При использовании антипсихотиков второго поколения существенного ухудшения когнитивных функций обнаружено не было [63]. Проведенные небольшие открытые исследования подтверждают вышеописанные наблюдения [64]. В целом применяемые при БАР психофармакологические средства могут временно усугублять имеющийся нейрокогнитивный дефицит, особенно способность к удерживанию внимания и скорость психомоторных реакций. Эти эффекты недолговечны и, как правило, исчезают после прекращения приема препарата либо после его замены. Представляет большую сложность дифференцировать ухудшение когнитивных функций на фоне приема лекарственных препаратов от тех, которые происходят в результате заболевания как такового.
Влияние психотической симптоматики на когнитивные функции
Присутствие психотических симптомов у больных БАР оказывает значительное негативное влияние на когнитивные функции, более того, выраженность некоторых сфер когнитивного ухудшения была сопоставима с таковой у больных шизофренией [6, 10, 65]. Например, параметры памяти и исполнительных функций сопоставимо страдают в периоды психотических состояний как при БАР, так и при шизофрении, хотя частично и восстанавливаются после редукции психотического эпизода [10]. По оценке быстроты мышления, исполнительного контроля и образования понятий пациенты с БАР превосходили больных шизофренией. Наличие психотической симптоматики в анамнезе предполагает существенное ухудшение когнитивного функционирования, в особенности это касается параметров исполнительных функций, вербальной и пространственной памяти [33]. Однако, согласно результатам других исследований, разница в показателях внимания и визуальной памяти между больными БАР с психотическими эпизодами в анамнезе и без них была незначительной [6]. Вполне вероятно, что разница когнитивных параметров у психотических и непсихотических пациентов с БАР также зависит от более раннего начала болезни и использования медикаментозных препаратов, а не от наличия психоза как такового.
Влияние аффективной симптоматики на когнитивные функции
Большинство исследователей подтверждают, что в заданиях на вербальную память, исполнительные функции (планирование/оценка) и рабочую память наличие психотических симптомов в фазе БАР ассоциировано со снижением когнитивных функций. Паттерны когнитивных нарушений в аффективных фазах сопоставимы с таковыми в периоде эутимии, но являются более выраженными. Ряд исследований позволяет предположить, что маниакальные симптомы скорее связаны с расстройством контроля над побуждениями и ухудшением исполнительных функций, а биполярная депрессия – с нарушениями внимания и снижением скорости обработки информации [14, 17]. Дефицит вербальной беглости, словесного запоминания и моторных навыков обнаруживается в обеих фазах. Доказано, что существует значительный дефицит когнитивного функционирования во всех фазах БАР, включая ремиссию. Несколько проведенных мета-анализов свидетельствуют об ухудшении выполнения нейропсихологических тестов на вербальное обучение и память в периоды эутимии [5, 47]. Во время маниакального или смешанного эпизода обнаруживается дополнительное снижение параметров вербального обучения, в то время как пациенты в депрессивном состоянии демонстрируют ухудшение в отношении фонетической беглости. Метаанализ, включающий 31 источник, в котором оцениваются сравнительные параметры по четырем специфическим тестам (тест вербального обучения, тест связи чисел, цифровой ряд, Висконсинский тест сортировки карточек), продемонстрировал устойчивый когнитивный дефицит у больных БАР в состоянии ремиссии с поправкой на возраст, пол и показатель IQ [47]. Пациенты, перенесшие единственный аффективный эпизод БАР, обычно демонстрируют обширное снижение когнитивных функций, сопоставимое с показателями пациентов, перенесших несколько аффективных эпизодов [47]. В сравнении с предыдущими исследованиями данный мета-анализ, посвященный исследованиям взрослых больных с первой аффективной фазой, демонстрирует более умеренный уровень когнитивных нарушений, что, по-видимому, отражает тенденцию к постепенному ухудшению когнитивных функций по мере прогрессирования заболевания [47]. Ухудшение показателей вербальной памяти непосредственно связано с количеством предшествующих маниакальных эпизодов и длительностью заболевания в целом [64]. В период мании или смешанного состояния превалируют нарушения внимания, вербального научения, свободного воспроизведения слов, скорости распознавания букв, семантической беглости, исполнительных функций [45], а в период депрессии обнаруживаются преимущественно нарушения внимания, вербальной памяти, фонетической беглости и исполнительных функций [65]. В период эутимии когнитивные нарушения в большей степени характеризуются снижением акустического и зрительного внимания, зрительного восприятия, рабочей памяти и исполнительных функций. В целом больные в маниакальном или депрессивном состоянии имеют значительно более слабые показатели вербальной памяти, чем пациенты в ремиссии.
Причины когнитивного дефицита у больных БАР
Наиболее вероятное объяснение когнитивного дефицита заключается в наличии нейробиологической дисфункции, а также нарушений естественного развития функций мозга [66]. Когнитивный дефицит у больных БАР является не просто следствием аффективной симптоматики или медикаментозной терапии, но и отражает преморбидные особенности развития [66]. В поддержку этой гипотезы свидетельствуют данные ряда специальных исследований, таких как близнецовые исследования, ретроспективный анализ преморбидного функционирования, а также психологическое исследование клинически здоровых родственников больных БАР. Близнецовый метод позволяет выяснить и проанализировать когнитивные различия в близнецовой паре, которые могут быть отнесены к следствию аффективного расстройства. Примером может служить исследование Gourovitch et al.(1999), в котором проводилось нейропсихологическое тестирование монозиготных близнецов, дискордантных по БАР [67]. Нарушения памяти были выявлены в обеих группах близнецов (тест Векслера (WMS) и тест Калифорнийского словесного обучения) [4]. Однако близнецы, страдающие БАР, показали худшие результаты, чем их клинически здоровые сиблинги. Если у первых отмечались нарушения функции распознавания и воспроизведения, то у вторых – только изменения функции воспроизведения [4]. Ретроспективные исследования типа случай-контроль предполагают наличие нейроонтогенетических предвестников при аффективных расстройствах. Crow et al. (1994) в своем исследовании продемонстрировали, что лица, имеющие в анамнезе аффективные психозы, по сравнению со здоровыми из той же когорты новорожденных, нередко обнаруживают преморбидный дефицит двигательной и интеллектуальной активности [68]. Sigurdsson et al. (1999) наблюдали запаздывание языкового, социального и двигательного развития у больных БАР [69]. В проспективном исследовании Hellgren et al. (1994), включавшем 56 подростков, у которых наблюдалась задержка развития в возрасте 6 лет, впоследствии обнаружилось возрастающее число психических расстройств (в частности, БАР и РДР) по сравнению с участниками группы контроля из той же когорты [70]. Проведены несколько исследований когнитивных функций у ближайших родственников больных БАР. Например, Keri et al. продемонстрировали, что клинически здоровые родственники больных БАР в отличие от участников группы контроля имели сложности словесного воспроизведения [3]. Пациенты БАР в эутимном периоде и их ближайшие клинически здоровые родственники обнаружили слабые показатели в исполнении теста Струпа и Висконсинского теста сортировки карточек [71]. Результаты тестирования исполнительных функций и уровня интеллекта у детей 8–12 лет, у которых хотя бы один из родителей страдал БАР, оказались ниже, чем у детей с психически здоровыми родителями [72]. Однако в исследованиях Kremen et al. (2003) и ряде других не были подтверждены вышеописанные когнитивные изменения у ближайших родственников, что оставляет научную дискуссию по этому вопросу открытой [9].
Можно заключить, что когнитивный дефицит при БАР очевиден во время эпизодов мании или депрессии и частично редуцируется во время ремиссии. Показатели кратковременной и вербальной памяти остаются измененными и в эутимии в течение длительного времени, что дает возможность предположить связь этих параметров со структурными изменениями мозга. Эмоциональные и когнитивные нарушения при БАР могут быть результатом длительных функциональных изменений в нейрональных сетях, участвующих в процессе формирования эмоций и когнитивных функций [73]. Эти функциональные нарушения имеют нейроонтогенетическую и, вероятно, генетическую этиологию. Дальнейшие исследования структуры и динамики когнитивного дефицита у больных БАР должны позволить в ближайшем будущем глубже понять природу заболевания и подойти к разработке новых, более эффективных методов его терапии.
