В числе теорий депрессии выделяются три наиболее влиятельные: моноаминовая, теория пластичности и теория воспаления. В пользу каждой теории есть убедительные доказательства, но по отдельности ни одна из них не может исчерпывающе объяснить природу депрессии и указать путь к универсальному лечению симптомов.
Авторы статьи в Discover Mental Health [1] предложили объединить существующие подходы к депрессии вокруг центральной темы – воспаления. Но для начала они тезисно изложили принципы трех основных теорий.
Моноаминовая теория (сер. 1960 гг)
В 1950 гг. ученые из компании Hoffmann La Roche обнаружили интересные побочные эффекты нового соединения, которое они испытывали для лечения туберкулеза. Побочные эффекты включали эйфорию, улучшение сна и аппетита. Изобретенный препарат, ипрониазид, убивал бактерии, подавляя синтез миколовой кислоты, ключевого компонента клеточной стенки бактерий, но этот препарат также является ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО). Моноаминоксидаза содержится в высоких концентрациях в головном мозге и является ключевым ферментом, отвечающим за катаболизм моноаминовых трансмиттеров (серотонин, дофамин и норадреналин). Ипрониазид стал первым антидепрессантом, который в 1958 г. начали использовать для лечения депрессии офф-лейбл. В то же время ученые обратились к изучению роли нейротрансмиттеров в развитии депрессии.
В 1959 г. в США для лечения депрессии был одобрен имипрамин. Это трициклический антидепрессант (ТЦА), который подавляет обратный захват норадреналина и серотонина нейронами.
Определяющее значение для моноаминовой теории получили исследования, проведенные в середине 1960 гг. Выяснилось, что у суицидальных пациентов с депрессией понижен уровень серотонина в головном мозге, кроме того, а в спинномозговой жидкости и моче пациентов с депрессией понижен уровень норадреналина. Эти данные, в сочетании с фармакологическими успехами ИМАО и ТЦА, способствовали разработке теории депрессии. Теория постулирует, что депрессия вызвана дефицитом серотонина, дофамина и норадреналина.
Для лечения депрессии используется целый ряд препаратов, воздействующих на серотонин, норадреналин и дофамин. Эти препараты помогли миллионам людей и с их применением связан колоссальный прогресс в истории лечении депрессии. Однако переменчивая частота успеха и отсроченное начало терапевтического действия антидепрессантов подталкивают к поиску других механизмов, не связанных с моноаминами.
Нейропластичность и нейрогенез (сер. 1990 гг.)
Здоровый мозг реорганизуется, формируя новые нейронные связи. Так называемая нейропластичность позволяет мозгу усваивать новую информацию, восстанавливаться после повреждений и адаптироваться в ответ на новый опыт. В двух областях мозга, а именно в гиппокампе и субвентрикулярной зоне, мозг может фактически регенерировать сам себя в процессе, называемом нейрогенезом.
Гиппокамп оказался в центре исследований депрессии в середине 1990 гг., когда ученые выявили с помощью МРТ, снижение объема гиппокампа у пожилых женщин с рецидивирующей депрессией. Позднее подтвердилось наличие корреляции между объемом гиппокампа и продолжительностью депрессии.
Нарушение нейропластичности при депрессии было подтверждено на конференции Нейронаучного общества неврологов в 1999 г., когда Барри Джейкобс с коллегами представили доклад под названием “Продолжительное лечение флуоксетином усиливает нейрогенез в гиппокампе у крыс: новая теория депрессии”. Исследователи показали, что продолжительный прием флуоксетина увеличивал количество клеток на 70 %.
В 2000 гг. это открытие было подтверждено другими экспериментами с животными, и в конечном итоге было доказано, что то же самое происходит и у людей. Однако использовать объем гиппокампа как биомаркер депрессии невозможно из-за индивидуальной вариативности размера гиппокампа и изменений его объема при других заболеваниях.
Теория нарушения нейропластичности говорит о том, что стресс и депрессия индуцируют выработку глюкокортикоидов (гормонов стресса), которые снижают уровень глутамата и серотонина. Снижение уровня глутамата может приводить к обширным морфологическим изменениям в гиппокампе. Серотонин также является хорошо известным нейропластическим фактором. Возникает вопрос: можно ли фармакологическим воздействием на глутамат лечить депрессию?
Кетамин *
Кетамин – это антагонист NMDA (глутаматных) рецепторов, который привлек всеобщее внимание в качестве потенциального антидепрессанта в 2000 г., когда было опубликовано первое исследование действия кетамина при лечении тяжелой депрессии. Одним из факторов, вызвавших ажиотаж вокруг кетамина, была скорость его действия. В то время как для достижения клинического эффекта антидепрессанты группы СИОЗС нужно принимать в течение нескольких недель, антидепрессивный эффект кетамина проявляется в течение нескольких часов или дней после внутривенного введения одной дозы.
Механизмы такого быстрого действия все еще изучаются, но уже ясно, что кетамин быстро увеличивает количество синапсов и усиливает их функциональность. Считается, что этот эффект достигается благодаря быстрому подъему уровня глутамата, который вызывает высвобождение нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), активацию сигнального пути mTORC1 и сигнального пути TrkB-Akt, а также быстрый синтез синаптических белков, которые способствуют образованию новых синапсов.
В то время как кетамин изучался на предмет его антидепрессивного действия, параллельно возникла новая идея. Хорошо известно, что психоделики являются нейропластическими агентами, поэтому новым направлением поиска стало изучение действия психоделиков при депрессии.
Психоделики
Психоделики, такие как псилоцибин**, являются мощными серотонинергическими галлюциногенами, которые, как давно известно, изменяют восприятие и влияют на когнитивные процессы.
Ключевая особенность исследований психоделиков – в том, что действие вещества оценивается в сочетании с психотерапией. Известно, что психотерапия самостоятельно способна изменять функции мозга и производить нейропластический эффект. Нейронные связи, сформировавшиеся вследствие стресса/травмы, постепенно заменяются и/или перезаписываются связями, которые вызывают положительные эмоции.
Действие психоделика, таким образом, зависит от психотерапевтического контекста. Отсутствие необходимых условий сделает лечение не только клинически неэффективным, но и потенциально вредным.
В целом, кетамин и психоделики – это интересные направления исследований депрессии. Однако существуют опасения, связанные с тем, что это юридически контролируемые вещества, с определенным риском злоупотребления.
Воспалительная теория депрессии (начало 1990 гг)
В 1991 г. профессор химии Рональд Смит предложил новое видение депрессии в статье под названием “Макрофагальная теория депрессии”. Он утверждал, что причиной депрессии является секреция цитокинов. У добровольцев, которым вводили цитокины, развивалось поведение, похожее на депрессивное. Дальнейшие исследования подтвердили, что болезненное самочувствие и депрессию объединяет активация иммунной системы. Было показано, что цитокины непосредственно влияют на работу мозга, изменяя нейромедиаторы в частности те, что влияют на настроение – серотонин, дофамин и норадреналин. Воспаление, вызванное липополисахаридом, посредством разнообразных и тонких механизмов снижает передачу сигналов серотонина и дофамина в мозге и усиливает передачу сигналов норадреналина.
Все чаще обсуждается влияние воспаления на нейропластичность. Исследователи обнаружили, что воспалительные состояния, включая хронический стресс, инсульт, черепно-мозговую травму и рассеянный склероз, сопряжены с изменениями пластичности. Связь между воспалением и пластичностью, вероятно, опосредована микроглиальным BDNF. Имеются убедительные доказательства того, что пациенты с высоким уровнем воспаления с большей вероятностью резистентны к терапии антидепрессантами группы СИОЗС. Эксперименты с животными показали, что СИОЗС хуже восстанавливают уровень серотонина, если есть воспалительный процесс. Это объясняется тем, что вырабатываемый в связи с воспалением гистамин ингибирует серотонин через Н3-рецепторы.
Воспалительная теория депрессии описывает выработанную в ходе эволюции поведенческую реакцию на острые и хронические заболевания, а также на современные стрессовые факторы. Противовоспалительные средства могут стать новым средством для лечения депрессии, но все еще остаются нерешенными проблемы, связанные с типом препаратов, дозировкой и побочными эффектами.
Три теории рассказывают одну и ту же историю
Три основные теории депрессии – это элементы одной и той же головоломки. Во время воспаления организм сохраняет энергию для восстановления, и по этой причине уровень моноаминов, влияющих на настроение, меняется. Изменения в поведении во время болезни эволюционно обоснованы. В современном цивилизованном обществе подобная реакция возникает в ответ на стресс. Низкий уровень серотонина – не причина, а следствие депрессии и поэтому может служить индикатором для диагностики и мониторинга прогрессирования депрессии. Воздействие на серотонин не обязательно помогает пациентам выздоравливать от депрессии, поскольку причина депрессии часто кроется в воспалении. Из-за этой проблемы многие пациенты с депрессией (с различным уровнем воспаления) частично или полностью не отвечают на терапию СИОЗС.
Низкий уровень серотонина, наряду с низким содержанием глутамата и другими проявлениями воспаления, ухудшает пластичность гиппокампа, которая может быть восстановлена с помощью СИОЗС, кетамина и психоделиков, хотя ни один из этих методов не является универсально эффективным. Опять же, причина в том, что потеря нейронных связей является результатом (маркером), а не причиной депрессии.
Борьба с воспалением сложна. Большой проблемой является создание надежной системы измерения нейровоспаления как биомаркера депрессии. Без этого мы не узнаем, как и когда вмешиваться в цепочку воспаления, чтобы остановить пагубное воздействие на настроение.
Моноаминовая, пластическая и воспалительная теории депрессии не существуют в отрыве друг от друга и не конкурируют друг с другом. По своей сути, они являются частями более масштабной истории. Совершенствование будущих методов лечения в решающей степени зависит от точного химического определения статуса “нейровоспаления” и учета всех трех теорий при разработке лекарств.
* Кетамин внесен в Список наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля (список II)
** Псилоцибин внесен в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен (список I)
Перевод: Филиппов Д. С.
Источник: Baumberger, B., L. Batey, and P. Hashemi. “How three different theories of depression converge at inflammation.” Discover Mental Health 5.1 (2025): 197.
